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(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽 421001)

支氣管哮喘是一種由多因素引起的免疫變態(tài)反應(yīng)性疾病，以可逆性氣道阻塞、氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥為特點，臨床上常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的呼吸困難、胸悶、喘息和咳嗽等癥狀。盡管目前以吸入糖皮質(zhì)激素ICS(inhaled corticosteroid)/長效β2受體激動劑LABA(long acting beta-agonists)為主的聯(lián)合治療策略，極大地改善了患者的哮喘發(fā)作情況，但仍有5%～10%的重癥哮喘得不到有效的控制，嚴重者會引起患者死亡[1-2]。本文就SOCS3介導(dǎo)的Th17細胞分化參與重癥哮喘的發(fā)病機制做一綜述。

1 Th17細胞與重癥哮喘

Th17細胞是近來新發(fā)現(xiàn)的一類輔助性T細胞,由原始CD4+T細胞分化而來, CD4+T細胞在白細胞介素IL-6(interleukin 6)、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β(transforming growth factor-β) 等細胞因子的作用下激活JAK2/STAT3信號途徑分化成Th17細胞。Th17細胞可以分泌多種重要的細胞炎癥因子,其中最重要的是白介素17, IL-17與其受體結(jié)合后可誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生白介素IL-8、IL-6和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF (granulocyte macrophage colony) 、趨化因子CXCL (chemokines)，趨化并激活中性粒細胞在局部浸潤。Krishnamoorthy等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在重癥哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中可檢測出高水平的IL-17。IL-17可以刺激肺微血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種化學(xué)引誘物，比如CXCL8，誘導(dǎo)中性粒細胞氣道浸潤[4]。Chen等[5]收集患有輕度哮喘和重度哮喘患者的血液樣品，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血漿中IL-17A，其數(shù)據(jù)表明，重度哮喘患者血漿中IL-17A水平明顯高于輕度哮喘患者。Newcomb[6]研究表明，IL-17A在中重度哮喘患者中明顯升高并與疾病嚴重程度呈正相關(guān)。

2 p-STAT3與Th17細胞分化

STAT3可以傳遞炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的細胞外信號通路來調(diào)控免疫細胞的生物學(xué)行為(如先天性免疫、適應(yīng)性免疫等)，是炎癥形成過程中不可或缺的關(guān)鍵性分子，而STAT3異?；罨蓪?dǎo)致多種疾病的發(fā)生(如急、慢性炎癥)。機體在正常情況下，STAT3活化后可反饋性激活SOCS3，進而可在一定程度上抑制STAT3的過度或長時間異常活化。磷酸化信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(p-STAT3)為STAT3的磷酸化形式。Lin等[7]在關(guān)于血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)直接結(jié)合STAT3以控制嗜中性白細胞氣道炎癥致病性Th17細胞的產(chǎn)生的研究中，其數(shù)據(jù)表明HO-1通過直接結(jié)合和阻斷STAT3磷酸化而對Th17細胞分化發(fā)揮抑制作用。Chaudhry等[8]發(fā)現(xiàn)STAT3磷酸化直接上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子孤獨核受體(orphan nuclear receptor，RORγt)的表達，而RORγt的過度表達增加Th17細胞的數(shù)量和IL-17的分泌。August[9]的研究表明ZNF341(ZNF341，是一種轉(zhuǎn)錄因子，具有12個Cys2His2鋅指) 缺陷患者主要通過減少STAT3磷酸化，抑制原始CD4+T細胞分化為Th17細胞。Keles 等[10]發(fā)現(xiàn)DOCK8以鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factor, GEF) 活性依賴性方式調(diào)節(jié)STAT3磷酸化,從而促進Th17細胞的分化。

3 SOCS3與STAT3的磷酸化關(guān)系

SOCS家族是一類由細胞因子誘導(dǎo)生成的蛋白，包括SOCS1-7以及細胞因子誘導(dǎo)SH2蛋白共8個成員。SOCS家族成員都含有一個高度保守的C-末端結(jié)構(gòu)域(SOCS盒)和一個中央Src 同源2(SH2)結(jié)構(gòu)域，SOCS3由于在 N-末端含有賈納斯激酶(Janus Kinase，JAK) 的抑制域(kinase inhibitory rigion,KIR)，故對 JAK 具有強有力的抑制作用[11]。細胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)是先天免疫和獲得性免疫的關(guān)鍵性生理調(diào)節(jié)因子，在JAK/STAT途徑的負反饋調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[12]。人類SOCS3基因編碼區(qū)全長含有675bp堿基，共編碼225個氨基酸，SOCS3啟動子上含有多個STAT結(jié)合位點，因此，STAT3蛋白可以負反饋調(diào)控SOCS3的轉(zhuǎn)錄水平。

Osuka等[13]研究表明，JAK / STAT信號傳導(dǎo)途徑可能被IL-6激活，使STAT3磷酸化并將信息從細胞表面?zhèn)鬟f到細胞核，該途徑被SOCS3負調(diào)節(jié)。Park等[14]的研究數(shù)據(jù)表明,細胞因子或神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的SOCS3表達負調(diào)節(jié)STAT3的磷酸化，從而導(dǎo)致保護性神經(jīng)元功能的抑制和神經(jīng)突向外生長。Duan[15]在關(guān)于SOCS3過表達通過JAK2 / STAT3途徑對高糖誘導(dǎo)的肺上皮細胞損傷的保護作用中闡述到,高糖(high glucose, HG)環(huán)境下磷酸化STAT3蛋白上調(diào)，導(dǎo)致肺上皮細胞損傷，而外源SOCS3基因轉(zhuǎn)染的過表達顯著抑制HG誘導(dǎo)的STAT3磷酸化，從而保護肺上皮細胞免受損傷。Baker等[16]在關(guān)于SOCS1和SOCS3控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervours system, CNS)免疫的研究中闡述到，通過JAK / STAT信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是CNS中炎癥和免疫應(yīng)答的重要途徑，JAK / STAT途徑的激活通過細胞因子與其相關(guān)細胞表面受體結(jié)合而實現(xiàn)，最終導(dǎo)致STAT轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，而SOCS3可負反饋調(diào)節(jié)JAK / STAT信號傳導(dǎo)，使p-STAT3的水平下降。

4 SOCS3通過p-STAT3影響Th17細胞的分化

近來研究發(fā)現(xiàn)，SOCS3可以抑制STAT3信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，細胞內(nèi)SOCS3缺乏時，IL-23介導(dǎo)的STAT3酪氨酸磷酸化水平顯著上升，誘導(dǎo)Th17細胞分化，增強Th17細胞[17]。Vegran等[18]認為PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, 過氧化物酶體增殖物激活受體γ)與SOCS3啟動子結(jié)合，有利于SOCS3的表達，最終阻止STAT3磷酸化和IL-17基因轉(zhuǎn)錄參與腫瘤介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在有關(guān)血小板因子PF4(platelet factor 4)通過上調(diào)黑素瘤中SOCS3的表達水平來抑制IL-17 / STAT3途徑的研究數(shù)據(jù)表明，用PF4處理接種黑素瘤細胞的野生型小鼠，可發(fā)現(xiàn)PF4上調(diào)SOCS3表達，從而抑制STAT3的磷酸化，最終使得TH17細胞及IL-17水平下降[19]。一項關(guān)于TGF-β1促進鼻內(nèi)類固醇治療后鼻息肉(nasal polyposis，NP)中的T調(diào)節(jié)細胞(T regulatory cell, Treg)分化的研究表明，鼻內(nèi)類固醇治療可能通過促進TGF-β1-Smad信號傳導(dǎo)減弱Th17細胞應(yīng)答并增加Treg活性，同時類固醇具有增強SOCS3的能力，SOCS3是p-STAT3活化的主要負調(diào)節(jié)因子，最終導(dǎo)致Th17細胞數(shù)量的減少及功能減弱，從而控制NP患者鼻局部中的慢性炎癥[20]。

5 展 望

重癥哮喘發(fā)病機制至今不完全明確，眾多研究已證實SOCS3負性調(diào)節(jié)STAT3的表達。最近一項[21]關(guān)于MBD2通過SOCS3調(diào)控Th17細胞分化參與重癥哮喘發(fā)病機制的研究表明，在體外將SOCS3siRNA病毒轉(zhuǎn)染重癥哮喘小鼠CD4+T淋巴細胞，SOCS3 siRNA干預(yù)后STAT3的轉(zhuǎn)錄保持不變，但STAT3磷酸化顯著增加，隨著STAT3磷酸化的變化，調(diào)節(jié)Th17分化的主要轉(zhuǎn)錄因子RORγt顯著增加，而IL-17及Th17細胞亦明顯增加，表明SOCS3可能通過調(diào)節(jié)STAT3磷酸化抑制Th17細胞分化而參與重癥哮喘的發(fā)病。SOCS3基因治療可能是免疫治療以中性粒細胞性氣道炎癥為主的重癥哮喘的潛在途徑，期待更多的關(guān)于這方面的基礎(chǔ)及臨床研究。