陳正庭，曹軻 綜述，李文輝，常莉?qū)徯?/p>

650118 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院 放射治療中心(陳正庭、曹軻、李文輝、常莉);650118 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院 云南省肺癌研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(陳正庭、曹軻)

非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者約占肺癌總數(shù)的85%，多數(shù)患者確診時(shí)疾病已出現(xiàn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，放射治療(Radiotherapy，RT)是NSCLC主要的治療手段之一。盡管放療、同步放化療、分子治療等方法的進(jìn)步已極大提高了NSCLC患者的預(yù)后，NSCLC患者的5年總生存率仍較低[1-4]。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)治療的研究帶來一個(gè)又一個(gè)驚喜，納武單抗(Nivolumab)將IV期NSCLC的5年生存率從5%提高到16%[5]，帕姆單抗(Pembrolizumab)聯(lián)合化療相比傳統(tǒng)化療明顯延長IV期NSCLC患者總生存(OS)及無進(jìn)展生存期(PFS)[6]，以PD-1/L1抗體為代表的ICIs治療已成為晚期無靶向指征NSCLC的一線治療方案。此時(shí)，放療聯(lián)合ICIs治療是否具有協(xié)同作用及毒副反應(yīng)疊加與否的問題引起廣泛關(guān)注。既往觀點(diǎn)認(rèn)為放療可能殺傷免疫細(xì)胞而抑制機(jī)體自身抗腫瘤免疫，故可能減弱免疫治療的療效；但也有研究認(rèn)為放療具有遠(yuǎn)隔效應(yīng)[7]，且可能通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境等方式增強(qiáng)免疫治療的療效和敏感性[8-9]。然而，放療聯(lián)合ICIs治療的有效性和安全性在NSCLC中尚未得到有力證實(shí)。有鑒于此，本文將總結(jié)放療聯(lián)合ICIs在晚期NSCLC中的熱點(diǎn)問題及相關(guān)研究，為NSCLC綜合治療策略的制定提供參考。

1 放療聯(lián)合CTLA-4抗體

免疫檢查點(diǎn)的存在可避免免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的攻擊，進(jìn)而避免出現(xiàn)自身免疫疾病。然而，腫瘤細(xì)胞也可通過激活免疫檢查點(diǎn)相關(guān)通路而逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。目前發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)包括：CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、B7-H3、 B7-H4、 VISTA、 CEACAM1、 BLTA等；肺癌治療中應(yīng)用最多的ICIs主要是CTLA-4單抗、 PD-1單抗和PD-L1單抗。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte- associated antigen-4, CTLA-4)與其配體B7分子結(jié)合后可誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞的殺傷作用。

伊匹單抗(Ipilimumab)是CTLA-4單克隆抗體的一種，能與CTLA-4結(jié)合并阻礙CTLA-4與其配體之間的相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活化和增殖，誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。Golden等[9-10]首次報(bào)道放療聯(lián)合伊匹單抗在難治性轉(zhuǎn)移性NSCLC中出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)，即局部放療與照射部位外的腫瘤消退具有相關(guān)性，治療后腫瘤浸潤性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)增加，腫瘤退縮，1年內(nèi)未見疾病進(jìn)展。故作者推測(cè)放療和伊匹單抗具有協(xié)同作用，并在II期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證(NCT02221739)[11]。

曲美母單抗(Tremelimumab)是另一種CTLA-4抗體。曲美母單抗聯(lián)合PD-L1抗體度伐魯單抗(Durvalumab)治療晚期NSCLC的多中心開放Ib試驗(yàn)(NCT02000947)發(fā)現(xiàn)，該方法具有可控的毒性耐受和抗腫瘤效果，并且不受PD-L1表達(dá)情況限制；目前，已有隨機(jī)多中心III期臨床試驗(yàn)對(duì)此問題進(jìn)行探討[12-13]，有待相關(guān)研究探索曲美母單抗聯(lián)合PD-1/L1抗體加放療在NSCLC治療中的作用。

2 放療聯(lián)合PD-1/L1抗體

PD-1表達(dá)于T細(xì)胞膜表面，與其配體PD-L1/L2 結(jié)合后可抑制T細(xì)胞的活化，從而抑制自身免疫疾病，并在炎癥反應(yīng)中保護(hù)正常組織受損。然而，多種腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，而PD-1與 PD-L1/L2結(jié)合會(huì)抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)[14-15]。常用的PD-1抗體有：納武單抗(Nivolumab)、帕姆單抗(Pembrolizumab)；PD-L1 抗體則包括：度伐魯單抗(Durvalumab) 、阿特朱單抗(Atezolizumab)和阿維單抗(Avelumab)。這些抗體可以解除PD-1/L1的“免疫剎車”作用。

2.1 PD-1抗體

放療與PD-1抗體聯(lián)合對(duì)晚期NSCLC患者具有明顯優(yōu)勢(shì)。對(duì)KEYNOTE-001試驗(yàn)結(jié)果[16]的二次分析發(fā)現(xiàn)，既往接受過任何放療的晚期NSCLC患者與既往未接受過放療的晚期NSCLC患者相比，帕姆單抗治療的患者PFS和OS都顯著延長 (隨訪32.5月，PFS：4.4個(gè)月vs2.1個(gè)月；OS：10.7 個(gè)月vs5.3 個(gè)月)，且安全性可接受。而其他諸多因素都與PFS無相關(guān)性，如從診斷到運(yùn)用第一個(gè)周期免疫治療的時(shí)間間隔、全身治療的方案、性別、組織類型和分期，以及PD-L1表達(dá)情況。HCRN LUN 14-179研究(NCT02343952)正在進(jìn)行當(dāng)中，其初期數(shù)據(jù)也顯示：對(duì)于不可切除的IIIA/B期NSCLC患者，同期放化療(放療劑量：59.4～66.6 Gy)后28～56天加入帕姆單抗進(jìn)行鞏固治療可明顯改善生存情況，并且毒副反應(yīng)可控。該研究為II期開放、多中心的單臂試驗(yàn)，為帕姆單抗進(jìn)入III期NSCLC的一線治療方案提供了有力支持。

納武單抗在晚期NSCLC治療中的較好療效同樣已得到多項(xiàng)研究證實(shí)。值得一提的是CheckMate-078研究[17]；這項(xiàng)隨機(jī)III期臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于一線化療進(jìn)展或者不耐受的東亞NSCLC患者，納武單抗組具有更高的緩解率(17%vs4%)和更小的副作用，而且患者生存期延長(OS :12個(gè)月vs9.6 個(gè)月)，首次為中國NSCLC患者帶來使用納武單抗的可靠數(shù)據(jù)。同期放化療后加納武單抗在局部晚期NSCLC中的研究RTOG 3505結(jié)果同樣令人期待[18]。

2.2 PD-L1抗體

PD-L1單抗度伐魯單抗在(局部)晚期NSCLC的治療中已獲得令人矚目的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不可切除的III期NSCLC患者在接受同期放化療(放療劑量：54～66 Gy)的標(biāo)準(zhǔn)治療后1～42天內(nèi)，再接受度伐魯單抗單抗的鞏固治療，獲得明顯延長的PFS和OS(與安慰劑組相比較，隨訪25.2個(gè)月，PFS：16.8個(gè)月vs5.6個(gè)月，OS：尚未達(dá)到vs28.7個(gè)月)，而3級(jí)及以上不良反應(yīng)兩組接近。因此，III期雙盲的“PACIFIC”研究奠定了度伐魯單抗在III期NSCLC治療中的重要地位[19-21]，同時(shí)驗(yàn)證了放(化)療續(xù)貫抗PD-L1治療的安全性和有效性。

有Ib期臨床試驗(yàn)(NCT03275597)在驗(yàn)證SBRT(stereotactic body radiotherapy)續(xù)貫雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑度伐魯單抗和曲美母單抗(CTLA-4抗體)對(duì)IV期NSCLC患者的治療效果和毒副反應(yīng)，更有隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)(NCT02888743)探討在雙ICIs(度伐魯單抗+曲美母單抗)同期聯(lián)合高/低劑量放療在轉(zhuǎn)移性NSCLC 中的安全性(高劑量組：第 2周起行3次大劑量RT，低劑量組：第2、6、10、14周， 每6小時(shí)一次，每天2次RT)。這些研究的結(jié)果不僅可闡明放療和雙ICIs(CTLA-4單抗+PD-L1單抗)的療效和安全性，還可能為不同分割模式RT聯(lián)合雙免疫治療的選擇提供一定參考。

與化療相比，另一種PD-L1 單抗阿特朱單抗可明顯改善非鱗NSCLC患者的總生存，而且安全性較好[22]。在NSCLC中，SBRT聯(lián)合不同時(shí)序的阿特朱單抗治療的I期研究(NCT02400814)正在納入患者中。阿維單抗在轉(zhuǎn)移性或耐藥或復(fù)發(fā)的NSCLC中也表現(xiàn)出一定的療效和可接受的安全性[23]，SBRT聯(lián)合阿維單抗對(duì)早晚期NSCLC的治療療效和毒性的多項(xiàng)相關(guān)臨床研究(NCT03158883、NCT0316973、 NCT03050554等)正在開展中。這些研究將為放療聯(lián)合PD-1/L1抑制劑治療策略制定提供一定的數(shù)據(jù)支持，也提示目前阿維單抗在晚期NSCLC的綜合治療中具有巨大潛力。

2.3 放療與PD-1/L1抗體的互相增敏作用

放療抵抗是放療失敗的主要原因之一。常規(guī)分割放療可能導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)，而PD-L1通過刺激細(xì)胞遷移和促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)來誘導(dǎo)放療抗拒的發(fā)生，下調(diào)PD-L1表達(dá)可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡而減輕放療抗性。研究者在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PD-L1 單抗和放療聯(lián)合可通過升高CD8+T細(xì)胞數(shù)量及降低髓源性抑制細(xì)胞和腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)而增強(qiáng)免疫抗腫瘤效果，可能與腫瘤抗原特異性記憶免疫應(yīng)答有關(guān)；而在臨床樣本中也發(fā)現(xiàn)，放療后PD-L1表達(dá)陰性的NSCLC患者具有更高的客觀緩解率(ORR：88.0%vs43.1%)和疾病控制率(100.0%vs86.2%)[24-25]。因此，通過阻斷PD-L1信號(hào)通路能改變放療抵抗性，反過來放療可以增加NSCLC患者對(duì)PD-1/L1抑制劑的反應(yīng)，故放療與這類抑制劑的聯(lián)合可能解決腫瘤治療中的關(guān)鍵難題—治療抗性，但治療順序需慎重安排。

從另一個(gè)角度來看，基于放療可以使藥物不易到達(dá)的區(qū)域(如腫瘤壞死區(qū)/低灌注區(qū))釋放腫瘤抗原，以增強(qiáng)ICIs的抗腫瘤免疫效應(yīng)，一項(xiàng)在研臨床試驗(yàn)(NCT03313804)納入根據(jù)FDA推薦指南使用ICIs治療的晚期NSCLC患者，在第一次使用ICIs(帕姆單抗、納武單抗或阿特朱單抗)后14天內(nèi)接受全身系統(tǒng)某一部位的短程放療，運(yùn)用BED>100Gy的SBRT或者30Gy 3D-CRT，并觀察6個(gè)月的PFS，對(duì)比聯(lián)合治療后PD-1+CD4+Th細(xì)胞，PD-1+CD8+T細(xì)胞較治療前及在治療期間的變化情況。因該試驗(yàn)準(zhǔn)備納入的病例數(shù)為57例，或許還可以對(duì)比不同放療方式(SBRTvs3D-CRT)聯(lián)合免疫治療的優(yōu)劣。

3 放療聯(lián)合ICIs的問題

3.1 放療聯(lián)合雙ICIs

在NSCLC中，ICIs聯(lián)合治療與單一治療相比具有更高的毒性發(fā)生率，然而聯(lián)合治療似乎有助于提高腫瘤反應(yīng)率[26]。黑色素瘤的相關(guān)研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合CTLA-4抗體和PD-L1抗體治療能克服耐藥性，提高免疫反應(yīng)[27]。而在晚期NSCLC中，一項(xiàng)I期單臂臨床試驗(yàn)(NCT03168464)探討既往接受過化療，具有1個(gè)以上的可測(cè)量的病灶的轉(zhuǎn)移性NSCLC，同期運(yùn)用伊匹單抗聯(lián)合大分割放療(DT66Gy/5F)，并從治療22天起加入PD-1抗體(納武單抗)，首要觀察指標(biāo)為：3年客觀緩解率是否能達(dá)到36%(NCT03168464)；該研究目前正在納入患者。鑒于PD-1/L1單抗能使耗盡的CD8+T細(xì)胞活化，放療可誘導(dǎo)腫瘤浸潤性T細(xì)胞受體表達(dá)多樣化[26]，并有研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抗體主要是通過清除腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)發(fā)揮抗腫瘤作用[27]，故而該試驗(yàn)研究的結(jié)果令人期待。

3.2 放療劑量和分割方式

放療可產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)的案例報(bào)道多見于大劑量照射模式下，張玉蛟教授研究組首創(chuàng)的I-SABR(免疫聯(lián)合立體定向放射治療)策略基于腫瘤是系統(tǒng)性、免疫性疾病的理論基礎(chǔ)，證實(shí)I-SABR腫瘤疫苗效應(yīng)為：釋放腫瘤抗原，激活免疫反應(yīng)，也是在大劑量分割模式下開展的[28]。隨著放療和免疫治療的發(fā)展，放療聯(lián)合免疫治療出現(xiàn)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)報(bào)道越來越多。然而，并非所有聯(lián)合運(yùn)用都能產(chǎn)生該效應(yīng)，最佳放療劑量和分割方式也并沒有定論[29]。

動(dòng)物模型顯示：15～25Gy的單次大劑量照射可產(chǎn)生強(qiáng)大的CD8+T細(xì)胞依賴的免疫反應(yīng)，使原發(fā)腫瘤退縮、復(fù)發(fā)減少、部分遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶消失，而這種效果能被常規(guī)分割放療或者輔助化療所消除，并被免疫治療所放大[30]。高達(dá)30Gy的單次放療也可產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)，可能的機(jī)制是高劑量照射通過交叉提呈CD8+DC細(xì)胞和IFN-γ來提高CD8+T細(xì)胞浸潤，從而使非照射區(qū)域病灶緩解[9]。其他的動(dòng)物模型和臨床研究也顯示，當(dāng)聯(lián)合抗CTLA-4抗體時(shí)，大劑量分割模式優(yōu)于單次大劑量照射[31-32]。鑒于多數(shù)研究僅限于基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，亟需大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持相關(guān)結(jié)論。

當(dāng)然，也有研究報(bào)道常規(guī)分割也可能產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)[33]。在晚期NSCLC的放療中，常規(guī)分割運(yùn)用最多，故有多項(xiàng)放化療/放療(常規(guī)分割，3D-CRT/IMRT)聯(lián)合免疫治療的II/III期大型臨床實(shí)驗(yàn)(如NOCOLAS、RTOG3505)正在開展當(dāng)中。隨著放療技術(shù)的迅速發(fā)展，立體定向放射外科治療(Stereotactic Radiosurgery,SRS)、立體定向放射治療(Stereotactic Radiotherapy，SRT)和質(zhì)子放療等放療方式的進(jìn)一步開展，劑量問題成為放療和免疫治療聯(lián)合的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，也是機(jī)遇。

3.3 治療時(shí)序問題

放療和免疫治療的時(shí)序問題得到越來越多臨床醫(yī)生和學(xué)者的關(guān)注。在PACIFIC研究[21]中，ICIs治療在同期放化療之后的1～42天再開始，亞組分析對(duì)比不同時(shí)間開始(1～14天vs15～42天)，發(fā)現(xiàn)1～14天開始的亞組優(yōu)于15～42天組，即在放化療與ICIs續(xù)貫時(shí)，ICIs越早運(yùn)用越能獲益。然而，由于無論何時(shí)開始都能獲益，分析尚有局限性，具體開始時(shí)間無明確定論[34]。

那同期進(jìn)行放療(±化療)+ICIs的療效是否更優(yōu)？最新的兩項(xiàng)回顧性研究[35-36]顯示，同期聯(lián)合SRS/SRT與ICIs治療NSCLC，相比較單獨(dú)SRS-SRT治療組、SRS-SRT與ICIs非同期組(先放療或者先免疫治療)，同步組的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率顯著降低，局部控制率升高，改善總生存，而且毒副作用并沒有增加。類似研究結(jié)果顯示[37]：放療在免疫治療前或期間的6個(gè)月腦部腫瘤控制率為57%，而放療在免疫治療之后為0%(P=0.05)，KPS評(píng)分小于90分可能是總生存較差的預(yù)測(cè)因子。但這項(xiàng)研究納入的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者總共只有17例，需要更大樣本數(shù)據(jù)的支持。

綜合來看，在晚期NSCLC中，放療聯(lián)合ICIs同期優(yōu)于其他時(shí)序，其次是放療先于ICIs并且及早開始行ICIs治療。免疫治療藥物的二聯(lián)或者三聯(lián)在與放療結(jié)合時(shí)，治療時(shí)序是否有其他的推薦目前尚無共識(shí)，有待進(jìn)一步深入研究。

3.4 治療療效預(yù)測(cè)因子

在放療聯(lián)合ICIs的運(yùn)用中，療效預(yù)測(cè)因子目前尚無定論，而療效預(yù)測(cè)因子有助于篩選能獲得最佳受益的“靶向人群”，也是廣受關(guān)注的熱點(diǎn)之一。PD-L1是目前ICIs研究和臨床中應(yīng)用最多的生物標(biāo)志物[38-39]，然而，最新的隨機(jī)III臨床試驗(yàn)CheckMate-078研究[17]和KEYNOTE-001研究[16]都顯示：不同PD-L1表達(dá)水平的晚期NSCLC患者均能從PD-1單抗治療中受益；再者，有研究發(fā)現(xiàn)放療后患者PD-L1表達(dá)可升高而出現(xiàn)放療抵抗，放療后PD-L1表達(dá)陰性的NSCLC患者具有更高的客觀緩解率和疾病控制率[40]。另外，PD-L1合并EGFR、ALK基因突變時(shí)，PD-L1的預(yù)測(cè)作用地位也下降：PD-L1≥25%的晚期NSCLC，EGFR-/ALK-組獲得度伐魯單抗治療反應(yīng)的患者比例高于EGFR+/ALK+組[41]。故在免疫治療與放療聯(lián)合時(shí)，PD-L1所扮演的“預(yù)測(cè)角色”值得更加慎重而辯證地對(duì)待。

免疫治療反應(yīng)率與腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden，TMB)也具有顯著正相關(guān)性。CheckMate-026研究[42]表明，在PD-L1表達(dá)≥5%的IV期或者復(fù)發(fā)NSCLC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，納武單抗并未提高PFS和OS；然而，在TMB高表達(dá)的患者中，納武單抗組反應(yīng)率顯著升高(47%vs28%)，中位PFS明顯延長(9.7月vs5.8月)。CheckMate-227研究[43]進(jìn)一步證實(shí)：在攜帶高表達(dá)TMB的NSCLC患者中(TMB≥10 mut/Mb)，聯(lián)合ICIs可顯著提高PFS，TMB的預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于PD-L1表達(dá)水平。并且，最新研究顯示液體活檢TMB也可預(yù)測(cè)PD-L1抗體療效[44]，顯示出一定的應(yīng)用前景，但存在著閾值不明確、檢測(cè)技術(shù)不成熟等問題，待進(jìn)一步深入研究探討。

DNA損傷修復(fù)(DNA damage and repair，DDR)基因突變與TMB具有相關(guān)性[45]。放療是以損傷腫瘤DNA以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的治療方式，DDR的缺陷可減少損傷細(xì)胞修復(fù)，增加放療敏感性；同時(shí)，DDR缺陷可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性新抗原，從而引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答和新生抗原負(fù)荷、新生(癌生)抗原克隆性和T細(xì)胞活化，這些反應(yīng)與ICIs的臨床反應(yīng)也具有相關(guān)性[46-47]。Teo等[48]報(bào)道，尿路上皮癌患者中DDR基因(有害)突變與抗PD-1/L1治療獲益密切相關(guān)。錯(cuò)配修復(fù)(Mismatch repair，MMR)基因表達(dá)缺失是DDR缺陷中的一種，可引起DNA復(fù)制過程中錯(cuò)配的累積,導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定(Microsatellite instability，MSI)的發(fā)生。Le等[49]報(bào)道，腫瘤MMR基因缺陷可以預(yù)測(cè)PD-1抑制劑抗癌療效；在86例患12種不同癌癥的患者中，帕姆單抗對(duì)多種癌癥有效,18名患者獲得完全緩解，而這些產(chǎn)生響應(yīng)的患者腫瘤組織中的MMR基因組修復(fù)通路均存在基因缺陷，從而奠定了MMR/MIS評(píng)估PD-1單抗在實(shí)體腫瘤中治療獲益的基礎(chǔ)。綜上，DDR/MMR/MIS可能也是NSCLC中放療聯(lián)合ICIs治療的潛在生物標(biāo)志之一。

在NSCLC放療聯(lián)合ICIs的療效預(yù)測(cè)因子中，其他可能的因子有腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、P53、TGF-β、IFN-γ、中性粒/淋巴細(xì)胞比率(NLR)等，均有待更大規(guī)模的前瞻性相關(guān)研究確定RT+ICIs治療療效的最佳預(yù)測(cè)因子。

4 結(jié) 語

大量ICIs相關(guān)臨床試驗(yàn)的受試者都是歐美人群，CheckMate-078研究奠定了首個(gè)PD-1抑制劑(納武單抗)進(jìn)入中國大陸的基礎(chǔ)，納武單抗被批準(zhǔn)用于治療EGFR突變陰性和ALK陰性及接受過含鉑方案化療進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性成人NSCLC患者。那么在中國人群中，放療聯(lián)合免疫治療是否也是協(xié)同作用的效果呢？其安全性和毒副作用如何，基礎(chǔ)研究已有一定理論支持，有待積極開展相關(guān)臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

總之，盡管在晚期NSCLC中，放療聯(lián)合ICIs仍面臨不少挑戰(zhàn)，然而大量研究數(shù)據(jù)初步表明二者在一定的聯(lián)合方式下具有協(xié)同作用，且并未增加毒副反應(yīng)，給晚期NSCLC患者帶來更多的生存獲益。隨著對(duì)放射生物學(xué)的深入理解、放療技術(shù)與理念的進(jìn)步以及更多免疫治療方式的發(fā)展和完善，放療聯(lián)合免疫治療在晚期NSCLC的應(yīng)用將越來越科學(xué)，甚至有助于推動(dòng)免疫治療使用范圍擴(kuò)展到早期NSCLC的治療中。

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