吳東

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科，北京 100010

【提要】 根據(jù)2017年歐洲消化病學(xué)會(huì)指南推薦，慢性胰腺炎(CP)的病因可用“TIGAR-O”來(lái)概括。對(duì)于有家族史或20歲之前發(fā)病的CP患者，建議做遺傳學(xué)評(píng)估并除外囊性纖維化。CT、MRI和內(nèi)鏡超聲是CP首選的診斷工具，不推薦將內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影用于CP的常規(guī)診斷。注射促胰液素后行核磁共振胰膽管造影是評(píng)估胰腺外分泌功能不全的首選影像學(xué)檢查。糞便彈力蛋白酶-1測(cè)定和13C標(biāo)記三酰甘油呼氣試驗(yàn)對(duì)于胰腺外分泌功能不全有一定的診斷價(jià)值。正確實(shí)施胰酶替代治療，有效控制疼痛并積極糾正營(yíng)養(yǎng)不良，有助于改善CP患者的預(yù)后。

2017年歐洲消化病學(xué)會(huì)(United European Gastroenterology)的慢性胰腺炎協(xié)作組(HaPanEU, harmonizing diagnosis and treatment of chronic pancreatitis across Europe)發(fā)表了關(guān)于慢性胰腺炎(CP)的診療指南(以下簡(jiǎn)稱(chēng)HaPanEU指南)[1]。2018年該小組又在《 United European Gastroenterol J》上撰文，對(duì)指南進(jìn)行了解析和述評(píng)[2]。該指南基于2004年之后的研究證據(jù)和GRADE方法，詳細(xì)總結(jié)了CP的診斷、治療和管理，對(duì)臨床工作有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。HaPanEU指南多數(shù)推薦意見(jiàn)與我國(guó)的CP診治指南[3]相近或一致，但由于人種和生活方式差異，東西方CP的診療理念也有一定的區(qū)別。本文對(duì)HaPanEU指南做簡(jiǎn)要剖析。

一、病因

HaPanEU指南維持傳統(tǒng)的CP病理學(xué)定義，即反復(fù)發(fā)作的炎癥導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)被纖維結(jié)締組織所取代，從而引起疼痛、胰腺內(nèi)外分泌功能不全及各類(lèi)并發(fā)癥。CP的病因多樣，往往是環(huán)境(如酗酒)和遺傳因素(致病基因)共同作用的結(jié)果。酗酒是CP的主要致病因素之一，在歐美患者占50%～60%，我國(guó)約占20%。為方便記憶，HaPanEU指南建議采用“TIGAR-O”來(lái)概括CP的病因，具體包括：(1)毒素(Toxic)，指酗酒、吸煙、高脂血癥等代謝因素對(duì)胰腺的毒性作用。(2)特發(fā)性(Idiopathic)，排除所有已知病因的CP患者。(3)遺傳性(Genetic)，包括PRSS1(外顯子2和3)、SPINK1(全部4個(gè)外顯子)、CPA1(主要是外顯子7、8和10)、CTRC(主要是外顯子7)、CEL(等位基因突變)等致病基因突變。指南推薦對(duì)于有家族史或20歲之前發(fā)病的CP患者，應(yīng)做遺傳學(xué)評(píng)估并除外囊性纖維化。(4)自身免疫(Autoimmune)，包括各類(lèi)自身免疫病導(dǎo)致的CP，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IgG4相關(guān)性疾病等。(5)復(fù)發(fā)性(Recurrent)，復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)是CP的危險(xiǎn)因素，約1/3的RAP患者最終進(jìn)展為CP。(6)阻塞性(Obstructive)，某些導(dǎo)致胰管形態(tài)異常的疾病如外傷、手術(shù)、胰腺分裂等可以引起CP。

二、診斷

HaPanEU指南指出，在充分評(píng)估患者危險(xiǎn)因素、癥狀、體征和基本實(shí)驗(yàn)室檢查的基礎(chǔ)上，高質(zhì)量的影像學(xué)檢查是診斷CP的重要依據(jù)。CT、MRI和內(nèi)鏡超聲(EUS)是CP首選的診斷工具。CT和MRI有助于顯示胰腺實(shí)質(zhì)密度增高、腺體萎縮、胰腺鈣化、胰管形態(tài)學(xué)改變等，對(duì)典型病例的診斷敏感度和特異度可達(dá)80%～90%。CT對(duì)胰腺鈣化較為敏感，而MRI、MRCP對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)變化和胰管異常較為敏感，顯示鈣化則不如CT。EUS對(duì)于CP診斷的敏感度最高(證據(jù)分級(jí)1B)，在鑒別診斷(證據(jù)分級(jí)2C)和隨訪(證據(jù)分級(jí)2B)方面具有一定優(yōu)勢(shì)。EUS彈性成像和超聲造影可以提供關(guān)于胰腺組織的更多信息，可能有助于早期診斷。EUS結(jié)合細(xì)針穿刺活檢(FNA)可用于鑒別胰腺占位的性質(zhì)。指南不推薦將內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)用于CP的常規(guī)診斷[1-2]。

HaPanEU指南建議對(duì)所有懷疑或診斷為CP的患者均應(yīng)評(píng)估有無(wú)胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)(證據(jù)分級(jí)1A)。PEI被定義胰酶(腺泡功能)分泌不足和(或)碳酸氫鈉(導(dǎo)管功能)分泌不足。根據(jù)嚴(yán)重程度不同，PEI可分為輕、中、重3類(lèi)。輕度PEI患者十二指腸碳酸氫鹽濃度和糞便脂肪含量正常，僅有胰酶分泌減少；中度PEI胰酶分泌和十二指腸碳酸氫鹽濃度均減少，但糞脂含量仍然正常；重度PEI胰酶和碳酸氫鹽分泌均嚴(yán)重下降(胰酶低于正常的10%)，臨床出現(xiàn)脂肪瀉。注射促胰液素(secretin)后行核磁共振胰膽管造影(MRCP,s-MRCP)既可以顯示胰管形態(tài)，也可估計(jì)胰液的分泌量，被認(rèn)為是評(píng)估PEI的首選影像學(xué)檢查(證據(jù)分級(jí)1C)。糞便彈力蛋白酶-1測(cè)定和13C標(biāo)記三酰甘油呼氣試驗(yàn)對(duì)于PEI有一定的診斷價(jià)值(證據(jù)分級(jí)1B)。

指南著重指出，PEI代償期的CP患者可無(wú)明顯臨床癥狀，但也有發(fā)生營(yíng)養(yǎng)素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，特別是脂溶性維生素缺乏(證據(jù)分級(jí)1B)。某些營(yíng)養(yǎng)素的血清水平可用于監(jiān)測(cè)和評(píng)估CP的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，包括前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、脂溶性維生素等(證據(jù)分級(jí)2C)。重視輕中度PEI，強(qiáng)調(diào)無(wú)癥狀的代償期PEI患者也存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是HaPanEU指南的一個(gè)特色。我國(guó)臨床實(shí)踐中用于評(píng)估PEI的檢查手段相對(duì)較少,故對(duì)于高危人群，若臨床表現(xiàn)提示PEI存在，可考慮給予補(bǔ)充胰酶的經(jīng)驗(yàn)性治療，若病情改善則支持PEI的診斷。

三、治療

胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)是CP最重要的藥物治療(證據(jù)分級(jí)1A)，有助于減輕癥狀并改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但PERT本身不能減輕腹痛(證據(jù)分級(jí)1B)。為保證療效，HaPanEU指南建議胰酶顆粒的直徑應(yīng)<2 mm并由膠囊包裹(證據(jù)分級(jí)1B)，顆粒直徑2～2.5 mm的胰酶制劑也可能有效，但缺少相關(guān)研究證據(jù)。每次正餐補(bǔ)充的胰酶劑量應(yīng)不低于脂肪酶40 000～50 000 Ph.U.，且與食物同服(證據(jù)分級(jí)1A)。若患者對(duì)PERT反應(yīng)不佳，建議重新評(píng)估胰腺外分泌功能；若無(wú)條件評(píng)估，可考慮：(1)將胰酶劑量加倍；(2)聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑，以減少胃酸對(duì)胰酶的破壞；(3)尋找可引起吸收不良的其他病因(證據(jù)分級(jí)2B)。除臨床癥狀和常規(guī)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)外，以下實(shí)驗(yàn)室檢查被推薦用于評(píng)估PERT療效：前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、脂溶性維生素、微量元素(鐵、鋅、鎂等)(證據(jù)分級(jí)2C)。

疼痛是影響CP患者生活質(zhì)量的重要因素(證據(jù)分級(jí)1A)。戒酒有助于減輕CP的疼痛(證據(jù)分級(jí)1B)。CP的藥物鎮(zhèn)痛應(yīng)遵循WHO的疼痛三階梯治療原則。Ⅰ類(lèi)用藥首選對(duì)乙酰氨基酚，因其不良反應(yīng)較非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)更少；Ⅱ類(lèi)用藥可選擇弱阿片類(lèi)藥物，如曲馬多；Ⅲ類(lèi)用藥可考慮強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，但應(yīng)控制劑量，注意不良反應(yīng)并避免成癮(證據(jù)分級(jí)1B)。對(duì)于有疼痛且主胰管擴(kuò)張的CP患者，藥物治療無(wú)效應(yīng)首選內(nèi)鏡治療(證據(jù)分級(jí)2B)。ERCP置入胰管支架并清除胰管結(jié)石是主要的治療方法。以下患者對(duì)內(nèi)鏡治療可能反應(yīng)較好：(1)胰管結(jié)石位于胰頭，且被完全取出；(2)主胰管無(wú)明顯狹窄；(3)病程較短；(4)疼痛發(fā)作頻率較低；(5)徹底戒酒(證據(jù)分級(jí)2B)。體外超聲波碎石(ESWL)是較大胰管結(jié)石(直徑>5 mm)的首選治療，ESWL聯(lián)合ERCP取石控制疼痛的效果更佳，治療后半數(shù)以上的患者可暫時(shí)脫離鎮(zhèn)痛藥物(證據(jù)分級(jí)1B)。EUS引導(dǎo)下的腹腔神經(jīng)阻滯在部分患者可減輕疼痛(證據(jù)分級(jí)1C)。內(nèi)鏡治療還可用于處理CP的并發(fā)癥，如假性囊腫、膽管狹窄等(證據(jù)分級(jí)1C)。外科手術(shù)控制腹痛的長(zhǎng)期效果優(yōu)于內(nèi)鏡治療(證據(jù)分級(jí)2B)，且早期手術(shù)療效優(yōu)于進(jìn)展期手術(shù)(證據(jù)分級(jí)2B-2C)，但手術(shù)后發(fā)生PEI的風(fēng)險(xiǎn)高于內(nèi)鏡治療(證據(jù)分級(jí)2C)。應(yīng)根據(jù)患者病因、病情嚴(yán)重程度、胰腺形態(tài)學(xué)特征、既往治療經(jīng)過(guò)等因素，個(gè)體化決定手術(shù)方案。

HaPanEU指南十分重視營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，認(rèn)為這對(duì)改善CP患者的生活質(zhì)量有重要意義。為糾正繼發(fā)于CP的營(yíng)養(yǎng)不良，該指南推薦給予有效的胰酶替代治療而非減少膳食脂肪攝入(證據(jù)分級(jí)1C)，推薦少量、多次攝入高熱量食物(證據(jù)分級(jí)2C)。對(duì)于無(wú)法耐受經(jīng)口進(jìn)食的患者，必要時(shí)可給予鼻空腸管喂養(yǎng)(證據(jù)分級(jí)2C)。指南建議重視并干預(yù)CP患者的骨質(zhì)疏松、骨量減少，因其可引起病理性骨折。合并糖尿病的CP患者屬于3c型糖尿病，易出現(xiàn)低血糖是其特征，故又被稱(chēng)為“脆性糖尿病”。指南推薦對(duì)于同時(shí)存在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良和3c型糖尿病的CP患者應(yīng)首選胰島素治療，其有利于糾正負(fù)氮平衡(證據(jù)分級(jí)1C)。對(duì)于血糖升高較輕微的患者，排除禁忌證后也可應(yīng)用二甲雙呱(證據(jù)分級(jí)1C)。其他類(lèi)型的降糖藥物如磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷類(lèi)、 α-糖苷酶抑制劑、腸促胰島素以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2等誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高，故不推薦用于CP患者。

整體來(lái)看，HaPanEU指南在CP病因、診斷及治療原則等方面與我國(guó)指南基本一致，但更重視胰腺外分泌功能不全的早期識(shí)別，并充分強(qiáng)調(diào)了營(yíng)養(yǎng)治療的重要性，這些方面值得我們參考和借鑒。

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