韓 雷,張洪英
1. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院影像科,江蘇 揚(yáng)州 225001;
2. 蘇北人民醫(yī)院影像科,江蘇 揚(yáng)州 225001
膠質(zhì)瘤約占全腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%、惡性腦瘤的80%,是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤,膠質(zhì)瘤級(jí)別越高,惡性程度也越高[1-2]。低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma,LGG)具有向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化的傾向,手術(shù)全切目前是LGG首選治療方式,通常根據(jù)患者的腫瘤進(jìn)展程度決定術(shù)后是否聯(lián)合放化療或延遲放化療[3];高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma,HGG)惡性程度高,易復(fù)發(fā),2年生存率仍然比較低,標(biāo)準(zhǔn)治療包括在最大安全范圍內(nèi)的手術(shù)切除和術(shù)后輔助聯(lián)合放化療[2]。由于治療方案的不同,膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)就顯得尤為重要。膠質(zhì)瘤具有不同程度的腫瘤細(xì)胞增生、核多形性及組織內(nèi)血管內(nèi)皮增生等特點(diǎn),同時(shí)破壞并取代正常腦組織,浸潤(rùn)到鄰近的腦組織,導(dǎo)致大腦微環(huán)境的改變,從而影響腦組織細(xì)胞內(nèi)外的水分子擴(kuò)散[4]。而擴(kuò)散磁共振成像可以根據(jù)水分子的擴(kuò)散提供豐富的微觀組織結(jié)構(gòu)信息,并且具有無(wú)創(chuàng)性,在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級(jí)中已被廣泛研究。目前用于腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)的擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)主要有擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)、體素內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion,IVIM)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)及神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)等。其中DWI因?yàn)閽呙杷俣瓤?,已?jīng)作為磁共振常規(guī)掃描序列,具有突出的臨床實(shí)用價(jià)值。不同的擴(kuò)散磁共振成像各具特點(diǎn),均可為腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)提供診斷依據(jù),本研究將逐一對(duì)以上擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)在膠質(zhì)瘤分級(jí)中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行論述。
DWI利用表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)定量腫瘤組織中水分子擴(kuò)散受到的阻礙程度。ADC值是在擴(kuò)散權(quán)重(b值)增加時(shí)用單指數(shù)擬合觀察到的信號(hào)衰減得出。其值與細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān),突出腫瘤組織中細(xì)胞數(shù)量的增加。細(xì)胞數(shù)量越多,水分子運(yùn)動(dòng)越慢,ADC值也就越小。因此,DWI探測(cè)到的水分子異常擴(kuò)散可以在細(xì)胞水平上反映水分子的受限運(yùn)動(dòng)、組織結(jié)構(gòu)的變化,使其成為可重復(fù)、評(píng)價(jià)效果良好的定量成像生物標(biāo)志物[5-7]。
DWI在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)的臨床應(yīng)用方面已有諸多報(bào)道。Darbar等[8]分析比較了19例LGG與29例HGG腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域的ADC值后發(fā)現(xiàn),LGG組實(shí)質(zhì)區(qū)域的平均最低ADC值明顯高于HGG組,受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.80。Yazdani等[9]對(duì)瘤周ADC值標(biāo)準(zhǔn)化后(瘤周/正常白質(zhì)),分析比較5例LGG與16例HGG瘤周區(qū)域的ADC值,發(fā)現(xiàn)HGG組的瘤周平均ADC值和25%的ADC值明顯低于LGG組,瘤周ADC值反映的腫瘤浸潤(rùn)程度比常規(guī)磁共振成像顯示的異常范圍更大。Xu等[10]同時(shí)比較了20例LGG與29例HGG腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域的相對(duì)ADC值(腫瘤實(shí)質(zhì)/正常白質(zhì))與腫瘤內(nèi)磁敏感信號(hào)強(qiáng)度(intratumoral susceptibility signal intensity,ITSS),發(fā)現(xiàn)HGG組的相對(duì)ADC值明顯低于LGG組。相對(duì)ADC閾值為1.497時(shí),診斷HGG的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為86.2%、85.0%、89.3%和81.0%,AUC為0.903,診斷HGG的效能優(yōu)于ITSS(AUC=0.826)。Tan等[11]同時(shí)運(yùn)用多超高b值擴(kuò)散加權(quán)成像(multi-ultrahigh-bvalue diffusion-weighted imaging,UHBV-DWI)和傳統(tǒng)的DWI序列對(duì)15例低級(jí)別星型細(xì)胞瘤(low grade astrocytoma,LGA)與25例高級(jí)別星型細(xì)胞瘤(high-grade astrocytoma,HGA)ADC值進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)LGA實(shí)質(zhì)區(qū)域的ADC值[(1.04±0.09×10-3) mm2/s]明顯高于HGA[(0.97±0.08×10-3) mm2/s],HGA的UHBVDWI ADC值[(0.14±0.01×10-3) mm2/s]高于LGA[(0.12±0.02×10-3) mm2/s]。并且ROC顯示UHBV-DWI ADC值的AUC(0.810)明顯高于DWI ADC值的AUC(0.713)。UHBV-DWI對(duì)HGA與LGA的鑒別效能優(yōu)于傳統(tǒng)DWI序列,但瘤周區(qū)域的UHBV-DWI ADC值與DWI ADC值在HGA與LGA之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
DWI作為臨床中常規(guī)的掃描序列,腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域的ADC值對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)具有重要的參考價(jià)值,且UHBV-DWI分級(jí)效能更佳。因瘤周區(qū)域的研究結(jié)果不盡相同,仍需要進(jìn)一步研究提高其可信度。
DWI的定量指標(biāo)ADC值是根據(jù)擴(kuò)散加權(quán)圖像運(yùn)用單指數(shù)模型計(jì)算得出,該模型計(jì)算出的ADC值同時(shí)受組織擴(kuò)散和毛細(xì)血管微循環(huán)的影響,所以組織ADC值由于微循環(huán)的灌注影響通常高于預(yù)期[12-14]。IVIM使用更為復(fù)雜的雙指數(shù)模型來(lái)描述信號(hào)衰減和b值之間的關(guān)系,從而將灌注信息從擴(kuò)散數(shù)據(jù)中分離出來(lái)。IVIM可以分別得出反映組織擴(kuò)散程度和灌注信息的定量參數(shù),包括:真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D、灌注相關(guān)的假擴(kuò)散系數(shù)D*和灌注分?jǐn)?shù) f;D值代表單純的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng),D*值由組織血管微循環(huán)產(chǎn)生,代表體素內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng),單位均為mm2/s,f =灌注相關(guān)擴(kuò)散/總擴(kuò)散。在正常灌注組織中,b值<200 s/mm2時(shí),灌注對(duì)擴(kuò)散信號(hào)影響顯著;而在b值>200 s/mm2時(shí),擴(kuò)散信號(hào)大部分由真實(shí)擴(kuò)散組成。低b值計(jì)算出的ADC對(duì)灌注敏感,同時(shí)受到擴(kuò)散效應(yīng)的影響,高b值的ADC主要是對(duì)擴(kuò)散敏感[14-15]。
IVIM在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)的臨床應(yīng)用研究相對(duì)較少。Zou等[16]整理了26例LGG(Ⅱ級(jí))與25例HGG(Ⅲ級(jí)14例,Ⅳ級(jí)11例)腫瘤實(shí)質(zhì)IVIM的參數(shù),分析比較后發(fā)現(xiàn)HGG組的 f 值高于LGG組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);D值低于LGG組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);而兩組間的D*值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤進(jìn)行兩兩比較,D值與 f 值在Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅳ級(jí)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在Ⅲ、Ⅳ級(jí)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;D*值在各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。徐蒙萊等[17]對(duì)27例HGG和17例LGG的IVIM參數(shù)進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)HGG組的 f 值顯著高于LGG組(P=0.002);D值顯著低于LGG組(P=0.015);但D*值顯著高于LGG組(P=0.019)。Hino等[18]采用不同數(shù)量b值(3個(gè)與13個(gè))計(jì)算出 f 值與D值,對(duì)10例LGG與21例HGG的腫瘤實(shí)質(zhì)部分進(jìn)行比較,結(jié)果HGG組的最大 f 值均顯著高于LGG組,ROC曲線分析顯示3個(gè)b值和13個(gè)b值獲得的最大 f 值的AUC分別為0.990和0.967,均具有良好診斷效能,而最小D值在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種數(shù)量b值在膠質(zhì)瘤中得出的最大 f 值與最小D值存在良好的相關(guān)性與一致性,3個(gè)b值算出的最大 f 值明顯低于13個(gè)b值算出的最大 f 值,而最小D值在兩者間沒(méi)有明顯不同。
IVIM可以在觀察組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的同時(shí)得出組織內(nèi)的灌注信息,對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)具有重要的價(jià)值,但以往研究的結(jié)論存在不一致情況,仍需大樣本深入研究,以提高IVIM在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)中的準(zhǔn)確率。
DWI假設(shè)水分子在組織內(nèi)各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)的速率是一致的,但水分子向周圍擴(kuò)散的速率往往不同。DTI是DWI的一種延伸,其可區(qū)分組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)的差異,即水分子擴(kuò)散的各向異性,并定量水分子在三維空間中的運(yùn)動(dòng)。DTI的主要參數(shù)包括部分各向異性(fractional anisotropy,F(xiàn)A)、相對(duì)各向異性(relatively anisotropy,RA)、ADC、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity,MD),軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity,AD),徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity,RD),平面張量(planar tensor,Cp),球面張量(spherical tensor,Cs)和線性張量(linear tensor,Cl)等。FA指各向異性部分占整個(gè)擴(kuò)散張量的比值,范圍0~1,其值越大,代表組織的方向性越強(qiáng);RA指各向異性部分與各項(xiàng)同性部分的比值,亦代表各向異性擴(kuò)展程度,范圍0~√2,值越大,各向異性比重越大;ADC反映水分子在組織平面內(nèi)的擴(kuò)散能力,其值越大,說(shuō)明水分子擴(kuò)散能力超強(qiáng);MD代表組織內(nèi)的某一區(qū)域水分子平均擴(kuò)散能力,與水分子的擴(kuò)散方向無(wú)關(guān);AD、RD分別代表平行、垂直于軸突束的微觀水運(yùn)動(dòng);Cp表示平面張量,Cs表示各向同性張量,C1表示線性張量[19-23]。
DTI在臨床上主要用于評(píng)估腫瘤對(duì)大腦白質(zhì)纖維束的影響,包括纖維束被壓迫的情況及完整性受到破壞的程度,為手術(shù)方式、穿刺定位等提供依據(jù)[24-26]。DTI在膠質(zhì)瘤分級(jí)中的研究相對(duì)較少,Jiang等[22]研究比較了21例LGG與32例HGG的DTI參數(shù),LGG組與HGG組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)AD值(1.35±0.36 vs. 1.16±0.34)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.048,P=0.046),兩組間鄰近水腫區(qū)白質(zhì)的Cs值和Cl值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.171,P=0.035;t=2.324,P=0.024)。Zhao等[27]分析比較了DTI部分參數(shù)在24例LGG與28例HGG之間的差異,發(fā)現(xiàn)HGG組的FA值顯著高于LGG組(0.18±0.05 vs. 0.14±0.04),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02),而MD值顯著低于LGG組[(1.28±0.26×10-3) mm2/s vs.1.61±0.30×10-3) mm2/s],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Takano等[28]以21例Ⅱ級(jí)與10例Ⅲ級(jí)無(wú)強(qiáng)化膠質(zhì)瘤二維平面內(nèi)的整個(gè)病灶勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI),得出Ⅱ、Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的最大FA值分別為0.51±0.17和0.51±0.15,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.95)。
DTI在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級(jí)中有一定的價(jià)值,但部分研究結(jié)果存在矛盾與爭(zhēng)議,有待進(jìn)一步研究。DTI的主要作用體現(xiàn)在白質(zhì)纖維成像方面,可為膠質(zhì)瘤手術(shù)方案制定、術(shù)后評(píng)價(jià)等提供有價(jià)值的信息。
DWI、DTI組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散是布朗運(yùn)動(dòng),位移符合高斯分布,但組織內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)受細(xì)胞器、細(xì)胞膜等微觀結(jié)構(gòu)的影響呈非高斯分布。DKI作為DTI的延伸,引入非高斯分布模型,定量水分子擴(kuò)散偏離高斯分布的程度,能更準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況。DKI的主要參數(shù)包括AD、軸向峰度(axial kurtosis,AK)、RD、徑向峰度(radial kurtosis,RK)、平均峰度(mean kurtosis,MK)及MD。AD與RD各代表平行和垂直于主要擴(kuò)散方向上的擴(kuò)散程度;AK與RK各代表平行和垂直于主要擴(kuò)散方向上的擴(kuò)散峰度值;MK代表所有方向上擴(kuò)散峰度的平均值[29-31]。
DKI在膠質(zhì)瘤的分級(jí)中具有更高的靈敏度。Zhao等[27]對(duì)52例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)28例HGG的MK、AK及RK值均高于24例LGG,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),ROC曲線分析顯示MK值(特異度為100%,靈敏度為79%)和KA值(特異度為96%,靈敏度為82%)具有相同且最高的診斷效能(AUC為0.93),優(yōu)于DTI的所有參數(shù);此外Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的MK、AK及RK值明顯高于Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.01);同時(shí)發(fā)現(xiàn)AK值與Ki-67標(biāo)記指數(shù)有顯著相關(guān)性(r=0.72),得出AK值可作為預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤分級(jí)、腫瘤細(xì)胞增殖率和idh-1基因突變狀態(tài)的一個(gè)有潛力的影像學(xué)指標(biāo)。Qi等[32]發(fā)現(xiàn)13例LGG與26例HGG的12個(gè)DKI參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MK值具有最佳的鑒別效能(AUC為0.925),對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為88.5%和84.6%,優(yōu)于DTI的相關(guān)參數(shù)。Vellmer等[33]也指出DKI的MK、AK、RK值均可有效地區(qū)分HGG和LGG(P<0.05)。但DKI參數(shù)對(duì)諸多因素敏感,從而影響鑒別的準(zhǔn)確率。Huang等[34]和Falk等[35]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn),DKI的MK值在鑒別HGG與LGG中具有較高的靈敏度和特異度。
DKI可提供更多有關(guān)微觀結(jié)構(gòu)的信息,為膠質(zhì)瘤的分級(jí)提供可靠的診斷依據(jù)。但是由于DKI掃描時(shí)間長(zhǎng)、擴(kuò)散參數(shù)對(duì)很多因素敏感等缺陷,在推廣前仍需改進(jìn)以適應(yīng)臨床要求。
NODDI發(fā)展于受阻和受限擴(kuò)散模型,受阻擴(kuò)散是水在神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞膜所界定的胞膜外的擴(kuò)散,而受限擴(kuò)散是指水在受限空間中的擴(kuò)散[36]。NODDI采用三室生物物理模型來(lái)描述細(xì)胞內(nèi)(樹突和軸突內(nèi)的受限水)、細(xì)胞外(膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等胞體外受阻的各向異性水)和腦脊液(腦室等區(qū)域內(nèi)的各向同性水)中的水分子。NODDI的代表性參數(shù)包括細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)(intracellular volume fraction,ICVF)或神經(jīng)束密度(tract density,TD)、方向擴(kuò)散分?jǐn)?shù)(orientation dispersion index,ODI)和各向同性擴(kuò)散分?jǐn)?shù)(isotropic diffusion fraction,ISO)。ICVF反映了神經(jīng)束密度;ODI可推斷和量化神經(jīng)纖維(軸突和樹突)的方向和結(jié)構(gòu),其值較低,表明組織更加一致;ISO描述符合高斯分布的各向同性擴(kuò)散[37]。
NODDI作為1項(xiàng)新興的擴(kuò)散磁共振成像技術(shù),迄今在膠質(zhì)瘤分級(jí)中的應(yīng)用研究并不多。Vellmer等[33]研究發(fā)現(xiàn)磁共振擴(kuò)散參數(shù)對(duì)許多因素都非常敏感,在NODDI的參數(shù)中表現(xiàn)尤為明顯。通過(guò)噪聲校正、各向異性擴(kuò)散濾波和3次樣條插值對(duì)原始擴(kuò)散數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理后,NODDI對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)的可靠性顯著提高。同時(shí)該研究得出TD、ODI和ISO均可有效地鑒別LGG和HGG(P<0.05),TD、ODI在Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Zhao等[38]對(duì)18例LGG(Ⅱ級(jí))與24例HGG(Ⅲ級(jí)8例,Ⅳ級(jí)16例)進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn),在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域HGG組的ICVF、ODI平均值高于LGG組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001、P=0.009),且HGG組的ICVF和ODI的平均相對(duì)值(腫瘤實(shí)質(zhì)/正常白質(zhì))也高于LGG,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001、P=0.028);而在瘤周區(qū),HGG的ICVF平均值低于LGG,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006),ODI在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線顯示腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的ICVF對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)具有最高的效能(AUC為0.81),最佳臨界值為0.31時(shí)的特異度、靈敏度和準(zhǔn)確率分別為78%、88%和83%,優(yōu)于研究的DTI參數(shù)。同時(shí)得出結(jié)論:腫瘤實(shí)質(zhì)ICVF值高(≥0.306)、瘤周ICVF值低(≤0.331)的腫瘤更可能是HGG;而腫瘤實(shí)質(zhì)ICVF值低(<0.306)、瘤周ICVF值較高(>0.331)的腫瘤更傾向是LGG。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn),Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的ICVF、相對(duì)ICVF和相對(duì)ODI也高于Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011、P=0.028、P=0.035);在Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Maximov等[39]對(duì)24例膠質(zhì)瘤(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)各8例)研究后也發(fā)現(xiàn),NODDI的參數(shù)TD、ODI可有效鑒別LGG與HGG,TD具有最高的診斷效能,優(yōu)于DTI的所有參數(shù)。且TD在Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅲ與Ⅳ級(jí)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。標(biāo)準(zhǔn)化后(腫瘤實(shí)質(zhì)/正常白質(zhì)),診斷效能略有提高。
NODDI作為一種新興的擴(kuò)散磁共振成像技術(shù),在膠質(zhì)廇術(shù)前分級(jí)中的研究結(jié)果雖略有差異,但表現(xiàn)出較高的診斷效能,不足之處在于目前的相關(guān)研究較少且樣本量較小,需要后續(xù)研究擴(kuò)大樣本量佐證以往的研究結(jié)果。
隨著磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)的逐步發(fā)展,其對(duì)組織微觀結(jié)構(gòu)的改變愈發(fā)敏感,在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)中的作用也越來(lái)越顯著,并且因其無(wú)創(chuàng)性更容易被臨床接受。但新技術(shù)發(fā)展的同時(shí)也存在一些問(wèn)題,如掃描時(shí)間長(zhǎng)、擴(kuò)散參數(shù)易受許多因素影響等。相信隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展、完善及研究的深入,擴(kuò)散磁共振成像將在膠質(zhì)瘤分級(jí)中發(fā)揮更重要的作用。