駱慶峰

目前，我國(guó)體外循環(huán)手術(shù)開(kāi)展范圍越來(lái)越大，血液濃縮器的使用量持續(xù)增加，為便于監(jiān)管部門(mén)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)血液濃縮器的安全性、有效性，同時(shí)規(guī)范企業(yè)的產(chǎn)品研究和生產(chǎn)。本文按照國(guó)家相應(yīng)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的條款，歸納近幾年的技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)，概要介紹血液濃縮器申報(bào)注冊(cè)文件的要點(diǎn)。

1 產(chǎn)品范圍

本文介紹的產(chǎn)品是體外循環(huán)過(guò)程中使用的濾過(guò)型中空纖維血液濃縮器，中空纖維膜上充滿微孔，由合成高分子材料制成。通過(guò)濾過(guò)性能發(fā)揮血液濃縮作用，以無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供，僅一次性使用。

2 概述文件

產(chǎn)品名稱(chēng)應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》［1］及有關(guān)規(guī)定。血液濃縮器按照第三類(lèi)醫(yī)療器械管理。對(duì)于產(chǎn)品中有所創(chuàng)新或改進(jìn)的部分，建議提供對(duì)比文件以及相關(guān)驗(yàn)證資料。

考慮到血液濃縮器在各年齡段人群均需使用，建議針對(duì)不同患者體重，分別推薦適用的型號(hào)。概述文件中應(yīng)包含清晰的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖，說(shuō)明各組件材質(zhì)。列出所有規(guī)格型號(hào)，并保持規(guī)格型號(hào)信息在技術(shù)要求、說(shuō)明書(shū)、研究文件等處的一致性。明確規(guī)定產(chǎn)品的滅菌包裝信息，并與滅菌驗(yàn)證文件相對(duì)應(yīng)。

列明全部組件原材料信息，其中不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)。有機(jī)高分子材料應(yīng)列出分子結(jié)構(gòu)式。有機(jī)高分子原材料常見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)（如 YY／T 0242、YY／T 0114、YY／T 0806等）。原材料生物學(xué)性能符合 GB／T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》［2］與循環(huán)血液接觸要求的評(píng)價(jià)報(bào)告。提供原材料購(gòu)買(mǎi)和檢測(cè)相關(guān)文件。

3 研究文件

針對(duì)產(chǎn)品物理要求、使用性能、化學(xué)要求等項(xiàng)目提供研究?jī)?nèi)容。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)研究文件。由于粘接劑、化學(xué)添加劑等物質(zhì)具有一定毒性或?qū)θ梭w有潛在傷害性，為保證產(chǎn)品安全性，應(yīng)根據(jù)具體適用人群的不同對(duì)這些物質(zhì)開(kāi)展安全性研究，分析人體使用安全性。

血液濃縮器產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，根據(jù)GB／T 16886.1中與人體接觸方式、時(shí)間的規(guī)定開(kāi)展。規(guī)定滅菌工藝和保證無(wú)菌，提供滅菌、毒性物質(zhì)殘留等驗(yàn)證報(bào)告資料。

選用具有代表性的典型型號(hào)進(jìn)行有效期驗(yàn)證，檢測(cè)項(xiàng)目包括技術(shù)要求中條款和包裝材料的完整性。列明老化方式和老化時(shí)間。提供包裝驗(yàn)證文件，包括：包裝材料的成型、密封、貯存、運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程的適應(yīng)性。

4 生產(chǎn)文件

可采用流程圖的形式概述具體的生產(chǎn)過(guò)程，提供血液濃縮器性能指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料。產(chǎn)品關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)物理參數(shù)、化學(xué)性能、生物性能的影響。對(duì)限制使用的物質(zhì)，如粘結(jié)劑等應(yīng)有生產(chǎn)過(guò)程中的控制手段。

5 臨床評(píng)價(jià)文件

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》［3］等相關(guān)法規(guī)，提供申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)文件。境外申請(qǐng)人可以根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定［4］，提供符合要求的醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，用于產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)。接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基本原則包括：倫理原則、依法原則、科學(xué)原則。

在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)完成。提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告等文件。建議先申報(bào)注冊(cè)適用人群體重＞40 kg的型號(hào)。待其上市以后，再申報(bào)適用人群體重≤40 kg的型號(hào)。

根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途、試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)方案，說(shuō)明病例入選／排除／終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照品的原材料、超濾性能參數(shù)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗(yàn)品一致。

入選標(biāo)準(zhǔn)建議為各種病因引起需要進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)，且術(shù)中需使用血液濃縮器患者。排除標(biāo)準(zhǔn)建議為體外循環(huán)手術(shù)中心臟不停搏者；遺傳代謝病患者；嚴(yán)重感染并有嚴(yán)重肝、腎功能不全者；血液疾病或精神疾病患者；以及研究者認(rèn)為不適合入組者。

主要有效性觀察指標(biāo)建議為超濾速率（ml／min）：表示在一定條件下，單位時(shí)間內(nèi)由血液濃縮器濾出的濾液量。安全性指標(biāo)包括：產(chǎn)品排液端有無(wú)變紅；殼體有無(wú)破裂、滲血、濾器堵塞等。血漿游離血紅蛋白；術(shù)前及術(shù)后48 h內(nèi)肝腎功能；術(shù)后有無(wú)不良反應(yīng)等。產(chǎn)品宣稱(chēng)的特殊功能建議列入觀察指標(biāo)中。血紅蛋白濃度測(cè)定時(shí)間點(diǎn)：給肝素后5 min、體外循環(huán)中首次停搏液灌注后5 min、魚(yú)精蛋白中和后5 min。

根據(jù)主要有效性觀察指標(biāo)、估計(jì)值和統(tǒng)計(jì)學(xué)比較類(lèi)型等估算樣本量，并考慮脫落率。采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，建議由臨床專(zhuān)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家給出非劣效界值，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析。主要療效指標(biāo)缺失時(shí)按最差值法（WOCF）進(jìn)行填補(bǔ)。療效分析時(shí)不能僅報(bào)告P值，還應(yīng)給出組間療效的差異及其95%置信區(qū)間的估計(jì)，并作統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。

對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的所有不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)，并描述其類(lèi)型、發(fā)生頻率、與被驗(yàn)證器械的關(guān)系。建議對(duì)不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行X2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。

6 產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)YY 0053等標(biāo)準(zhǔn)來(lái)制定產(chǎn)品技術(shù)要求［5］，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖應(yīng)清晰可辨，建議列表說(shuō)明各部件名稱(chēng)及材質(zhì)，部件名稱(chēng)應(yīng)與結(jié)構(gòu)圖中一致。技術(shù)要求中原則上不包含生物學(xué)性能條款，但是應(yīng)規(guī)定無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等要求。

6.1物理參數(shù) 常見(jiàn)物理參數(shù)包括：外觀、結(jié)構(gòu)密合性、血室密合性、接頭、有效期等項(xiàng)目。如包含特殊功能，應(yīng)規(guī)定相應(yīng)條款和檢測(cè)方法。

6.2使用特性 常見(jiàn)篩選系數(shù)、超濾率、血室容量、血室壓力降等。

6.3化學(xué)性能 常見(jiàn)金屬離子、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)龋约盎瘜W(xué)物殘留和環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

產(chǎn)品原材料、使用性能、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝等方面有差異時(shí)，分為不同注冊(cè)單元，提供各自完整的注冊(cè)申報(bào)資料。注冊(cè)檢測(cè)時(shí)，典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、使用性能可以覆蓋本注冊(cè)單元其他型號(hào)的產(chǎn)品。如同一注冊(cè)單元不同型號(hào)具有差異性，應(yīng)進(jìn)行差異化檢測(cè)。

7 結(jié) 語(yǔ)

本文概述了血液濃縮器申報(bào)注冊(cè)文件的常見(jiàn)要求，但是不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)。所有內(nèi)容來(lái)源于相關(guān)法規(guī)、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)和審評(píng)實(shí)踐，希望能對(duì)我國(guó)體外循環(huán)醫(yī)療器械的發(fā)展和進(jìn)步有所幫助。