徐昕亞

（南京市紅十字醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210000）

0 引言

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性持續(xù)性咳嗽為主要或唯一的臨床表現(xiàn)的特殊類型的支氣管哮喘[1]，主要發(fā)病機(jī)制是呼吸道炎癥、神經(jīng)-受體機(jī)制、遺傳及過(guò)敏，CVA的治療以抑制呼吸道炎癥、變應(yīng)原特異性免疫為主。目前對(duì)于CVA臨床常規(guī)治療多數(shù)只能對(duì)癥狀緩解，但在疾病根治方面的表現(xiàn)并不顯著，且治療過(guò)程中患者易發(fā)生不良反應(yīng)，因此更需要采用有效的治療手段[2-3]。中醫(yī)辨證治療CVA較西醫(yī)有較大優(yōu)勢(shì)，逐漸被廣泛認(rèn)可，不僅可以緩解臨床癥狀，毒副作用還小[4]，本研究采用益脾清肺湯治療CVA，旨在觀察其臨床療效及對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行初步探討。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》[5]中有關(guān)咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者咳嗽時(shí)間超過(guò)4周，并且早晚的時(shí)間段比較嚴(yán)重，為持續(xù)性咳嗽，胸部X線或CT檢查未見(jiàn)明顯病變；③參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：咳聲重濁，氣短聲低，喉中時(shí)有輕度哮鳴，倦怠乏力，痰多質(zhì)稀色白；次癥：自汗，納呆，大便稀溏，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉弱；④支氣管激發(fā)/舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，呼氣峰流速變異率超過(guò)20%；⑤年齡≥18歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴氣道異物，伴鼻竇炎、支氣管炎、結(jié)核等；②伴有胸悶、喘息、氣促等表現(xiàn)，肺部聽(tīng)診可聞及哮鳴音；③合并支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系統(tǒng)疾病；④近8周內(nèi)呼吸道感染；⑤伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；⑥精神病障礙患者、妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 一般資料

病例來(lái)源于2016年2月至2017年7月我院呼吸科門(mén)診收治的咳嗽變異性哮喘患者，從中選取84例，將所選患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組42例，男25例，女17例，年齡20歲～52歲，平均年齡（37.42±9.46）歲，病程 3～21月，平均病程（14.6±6.3）月。觀察組42例，男28例，女14例，年齡22歲～55歲，平均年齡（39.12±7.36）歲，病程 2～20月，平均病程（15.2±6.8）月。所選2組病例的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)比較后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2組患者均接受化痰止咳、平喘、抗感染等常規(guī)治療，對(duì)照組患者給予沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭，50g/250g，注冊(cè)證號(hào)H20150324，Glaxo Wellcome Production），1吸/次，2次/d，孟魯司特鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047，杭州默沙東制藥有限公司），10mg/次，睡前服用，1次/d。連續(xù)治療3周。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予益脾清肺湯治療，組方：黨參20g，黃芪15g，茯苓15g，陳皮12g，白術(shù)15g，款冬花15g，薏苡仁12g，桔梗12g，山藥12g，五味子12g，法半夏12g，甘草6g。以上組方煎煮成每劑100mL藥液，1劑/d，分早晚2次溫服，連續(xù)治療3周。

2.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治愈：患者咳嗽、哮喘、憋悶等癥狀全部消失，隨訪6個(gè)月不復(fù)發(fā)；顯效：患者咳嗽、哮喘、憋悶等癥狀明顯緩解，仍需使用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑；有效：咳嗽、哮喘發(fā)作明顯減少，程度減輕，仍需使用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑；無(wú)效：哮喘癥狀無(wú)明顯改善、發(fā)作次數(shù)無(wú)明顯減少。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

分別于治療前及治療2個(gè)月后，收集患者的痰液，制備標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)痰液中的干擾素-γ（IFN-γ）、白介素4（IL-4）及白介素8（IL-8）的水平。分別于治療前及治療2個(gè)月后，所有患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血5mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)2組患者的金屬基質(zhì)蛋白酶-2（MMP-2）、金屬基質(zhì)蛋白酶-9（MMP-9）及金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）表達(dá)水平。

2.3.2 肺功能檢測(cè)

用力肺活量（FVC），包括第1秒用力呼氣容積（FEV1），F(xiàn)EV1/FVC%最大呼氣流量（PEF）。

2.3.3 比較治療前后咳嗽及哮喘癥狀評(píng)分

咳嗽癥狀判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：0分，無(wú)咳嗽；1分：白天間斷咳嗽或偶有夜間咳嗽，不影響正常生活和工作；2分：頻繁咳嗽，輕微影響日?；顒?dòng)或輕微影響夜間睡眠；3分：晝夜咳嗽頻繁或陣咳，嚴(yán)重影響日常活動(dòng)或嚴(yán)重影響夜間睡眠。

參考哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]：一共分為哮喘發(fā)作次數(shù)、夜間哮喘、哮喘對(duì)日常生活的影響等5個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題按照病情發(fā)作程度評(píng)定0～5分，總分為0～25分，分?jǐn)?shù)越高表明哮喘控制效果越好。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)研究中得到數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組計(jì)量結(jié)果比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 臨床療效比較

由表1可見(jiàn)，觀察組總有效率92.8%，對(duì)照組總有效率83.3%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較

3.2 兩組炎性因子比較

治療后2組IFN-γ較高于治療前（P＜0.05），IL-4、IL-8、MMP-2、MMP-9及 TIMP-1低 于 治 療前（P＜0.05），并且觀察組較對(duì)照組變化明顯，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3.3 兩組肺功能檢測(cè)結(jié)果比較

如表3可見(jiàn)，治療后2組患者的肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC及PEF均較治療前顯著升高（P＜0.05），而觀察組的各項(xiàng)肺功能指標(biāo)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2組患者TNF-α 、IL-4及IFN-γ比例

表3 2組患者肺功能指標(biāo)比較

表4 2組咳嗽及哮喘癥狀評(píng)分

3.4 兩組咳嗽及哮喘癥狀評(píng)分

治療后2組患者的咳嗽評(píng)分及哮喘評(píng)分均顯著較治療前高（P＜0.05），并且觀察組的升高幅度較對(duì)照組大（P＜0.05），見(jiàn)表4。

4 討論

CVA是患者病程較長(zhǎng)，咳嗽反復(fù)發(fā)作，需要長(zhǎng)期服用抗生素、止咳藥物、激素及支氣管擴(kuò)張劑治療，但療效欠佳。由于用藥時(shí)間長(zhǎng)，停后易反復(fù)，需堅(jiān)持長(zhǎng)期的規(guī)范治療才能獲效。近年來(lái)眾多中醫(yī)醫(yī)家對(duì)CVA的辨證論治規(guī)律、療效機(jī)理進(jìn)行了積極探索，從整體角度出發(fā)對(duì)本病進(jìn)行論治，研究表明中藥對(duì)CVA的臨床療效值得肯定，也顯示出標(biāo)本兼治、副作用小的優(yōu)勢(shì)，可作為治療該病的新方向[10-11]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)將CVA歸于“咳嗽”、“喘證”、“風(fēng)咳”、“哮病”等范疇，主要病機(jī)初起多由六淫外邪犯肺，肺失宣肅，肺氣壅遏不暢，肺氣上逆而咳，若風(fēng)寒郁而化熱，熱郁于肺亦可致。外邪未能及時(shí)解散，病情反復(fù)發(fā)作，遷延日久，臟氣多虛，邪實(shí)與正虛并見(jiàn)?！端貑?wèn)·咳論》云：“五臟六腑，皆令人咳，非獨(dú)肺也?！闭f(shuō)明外邪犯肺可以致咳，其他臟腑受邪，功能失調(diào)而影響于肺者，亦可致咳，咳嗽不限于肺，也不離乎肺[12]。咳嗽日久，肺脾兩傷，可見(jiàn)痰從寒化為飲，表現(xiàn)為寒飲伏肺或肺氣虛寒之痰飲咳嗽。益脾清肺湯中黨參、黃芪為君，二者合用可補(bǔ)脾益肺、甘溫益氣。白術(shù)、茯苓、山藥、薏苡仁同為臣藥，甘淡補(bǔ)脾，白術(shù)甘溫而兼苦燥之性，健脾益氣、燥濕利水，助君黃芪、黨參固表之力。山藥益氣養(yǎng)陰，益氣補(bǔ)脾，薏苡仁利水滲濕，二者可助黨參、黃芪健脾益氣，滲濕止瀉。茯苓甘淡，補(bǔ)中健脾、止咳，與白術(shù)相合相輔相成，益氣健脾之功益彰。佐以款冬花潤(rùn)而不燥，潤(rùn)肺下氣、化痰止咳；桔梗宣肺利咽、祛痰排膿；陳皮辛行溫通，理氣除滿、燥濕化痰；五味子味酸收斂，甘溫而潤(rùn)，上斂肺氣，下滋腎陰，是治久咳虛喘之要藥。法半夏燥濕化痰，配陳皮、茯苓治痰濕壅滯之咳喘聲重，痰白質(zhì)稀。甘草甘溫益氣，助君臣補(bǔ)中益氣之功，又可調(diào)和諸藥，為佐使藥。全方配伍，共奏健脾補(bǔ)肺、止咳化痰之效。

多項(xiàng)研究顯示CVA的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，氣道炎性反應(yīng)與氣道高反應(yīng)性是其最典型的病理生理特征，多種炎癥因子參與了CVA的發(fā)生發(fā)展。IFN-γ和IL-4分別是CVA發(fā)病中的關(guān)鍵因子，IL-4主要是對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，加重氣道炎性反應(yīng)；IFN-γ可抗哮喘及促Th細(xì)胞分化，可以協(xié)助IL-2促進(jìn)Th1細(xì)胞分化[13-14]。IL-8可以通過(guò)趨化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其脫顆粒，導(dǎo)致呼吸爆發(fā)，形成氣道內(nèi)“炎性惡性循環(huán)”[15]，是參與CVA炎癥的重要的趨化因子。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后痰液中的IFN-γ升高，IL-4、IL-8均降低，由此顯示，益脾清肺湯可以明顯減低CVA的氣道炎性因子，抑制氣道慢性非特異性炎癥。

咳嗽和哮喘癥狀是CVA的主要臨床癥狀，而咳嗽評(píng)分及哮喘評(píng)分變化也是臨床探究的主要靶點(diǎn)，肺功能及炎性因子是臨床判定療效的重要標(biāo)志。本研究顯示，益脾清肺湯治療后觀察組患者的咳嗽和哮喘的評(píng)分顯著下降，肺功能明顯改善，炎癥反應(yīng)得到有效調(diào)節(jié)。綜上所述，益脾清肺湯可以有效緩解CVA臨床癥狀，療效顯著，值得推廣。