王 晶 劉 陽(yáng)

1遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽(yáng) 1100322遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟公布的最新數(shù)據(jù)表明，2015年全球約有4.15億成人患有DM，預(yù)計(jì)2040年將達(dá)6.42億人[1]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見(jiàn)和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病發(fā)病和死亡的主要原因。中醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病腎病早有相關(guān)記載，《證治準(zhǔn)繩·消癉》曰：“渴而多飲為上消(經(jīng)謂膈消)，消谷善饑為中消(經(jīng)謂消中)，渴而便數(shù)有膏為下消(經(jīng)謂腎消)?！薄锻馀_(tái)秘要·消中消渴腎消方》云：“《古今錄驗(yàn)》論消渴病有三，一渴而飲水多，小便數(shù)，有脂似麩片甜者，皆是消渴病也；二吃食多，不甚渴，小便少，似有油而數(shù)者，此是消中病也；三渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰痿弱，數(shù)小便者，此是腎消病也，特忌房勞?！盌N的主要病理特征是腎小球基底膜增厚、系膜擴(kuò)張、足細(xì)胞減少、腎小管間質(zhì)纖維化和萎縮[2]。目前，西醫(yī)治療DN的主要方式是嚴(yán)格控制血糖、血壓，改善腎小球通透性和替代治療。盡管如此，仍有一小部分患者遷延難愈發(fā)展為終末期腎病，直至死亡。因此，尋找新的DN治療靶點(diǎn)，早期干預(yù)治療以延緩DN的發(fā)生發(fā)展具有重大意義。近年來(lái)，許多研究證實(shí)SIRT1與DN發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本文就近年來(lái)SIRT1在糖尿病腎病防治中的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 SIRT1的生物學(xué)活性

Sirtuins是一類組蛋白去乙?；?，有7種不同的亞型(SIRT1到SIRT7)，屬于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依賴性酶，在細(xì)胞抗逆性、能量代謝、細(xì)胞凋亡和衰老過(guò)程中具有重要作用，其中SIRT1被研究得最多[3]。SIRT1通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、腎小管間質(zhì)纖維化、自噬、細(xì)胞凋亡和炎癥等各種內(nèi)源性途徑參與DN的發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。白藜蘆醇(resveratrol，RSV)是一種天然多酚化合物，可從葡萄中提取，亦可從中草藥虎杖、決明、藜蘆等中提取，目前RSV被認(rèn)為是SIRT1的激活劑之一。RSV已被證實(shí)具有不少生物活性，如抗炎、抗氧化、抗癌和調(diào)節(jié)能量代謝等，某些中草藥提取物及中藥方亦可通過(guò)激活SIRT1發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

2 SIRT1與糖尿病腎病

2.1 氧化應(yīng)激與SIRT1

當(dāng)氧化劑或活性氧(ROS)的產(chǎn)生超過(guò)局部抗氧化能力時(shí)將發(fā)生氧化應(yīng)激，使細(xì)胞內(nèi)多種酶類、脂質(zhì)等發(fā)生氧化，從而喪失正常的生理功能。有關(guān)研究[4]表明，高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。因此，改善DN的氧化應(yīng)激狀態(tài)顯得尤為重要。

過(guò)氧化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)是兩種常用的抗氧化酶指標(biāo)，丙二醛(MDA)是常見(jiàn)的氧化應(yīng)激標(biāo)志物。Wang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用RSV可導(dǎo)致鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的DM模型大鼠腎臟中CAT、SOD和SIRT1的活性水平升高，乙?；?FOXO3a、ROS及MDA的活性水平降低；高糖可通過(guò)使FOXO3a失活而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，應(yīng)用RSV可使高糖誘導(dǎo)的人腎近端小管上皮細(xì)胞(HK-2)氧化應(yīng)激狀態(tài)得到明顯改善；通過(guò)沉默HK-2中的SIRT1基因可加重高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和乙?；?FOXO3a的過(guò)表達(dá)，并且RSV不能改善這種情況。上述結(jié)果表明RSV是通過(guò)增加SIRT1去乙?；富钚詠?lái)調(diào)節(jié)SIRT1/FOXO3a途徑，從而改善高血糖誘導(dǎo)的腎小管氧化應(yīng)激損傷。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(PGC-1α)及其下游轉(zhuǎn)錄因子即核呼吸因子1(NRF1)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)是調(diào)節(jié)線粒體生物合成的關(guān)鍵因子。研究[6]表明，SIRT1可通過(guò)去乙?；せ頟GC-1α，使其下游表達(dá)增加。Zhang等[7]研究顯示，SIRT1激活劑即RSV可使糖尿病小鼠腎組織及離體高糖條件下足細(xì)胞中的SIRT1、PGC-1α、NRF1和TFAM表達(dá)上調(diào)，改善線粒體功能，減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡；表明RSV通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路，減弱了線粒體氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，改善了糖尿病小鼠的足細(xì)胞損傷。

甘草酸(glycyrrhizic acid，GA)是中草藥甘草中最主要的活性成分，可有效抑制ROS產(chǎn)生。Hou等[8]研究顯示，GA對(duì)糖尿病db/db小鼠DN的預(yù)防和治療作用，與抑制ROS和激活腎臟中AMPK/SIRT1/PGC-1α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。葛根素(puerarin，PR)是一種異黃酮類衍生物，可從中草藥葛根中提取。Xu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PR通過(guò)作用于SIRT1系統(tǒng)來(lái)改善氧化應(yīng)激和線粒體損傷，從而對(duì)STZ誘導(dǎo)的DN小鼠起到降血糖和腎臟保護(hù)作用。

2.2 腎纖維化與SIRT1

DN的主要病理變化是腎纖維化，包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。糖尿病患者腎小球系膜細(xì)胞(GMCs)過(guò)量分泌纖維連接蛋白(FN)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)導(dǎo)致系膜區(qū)擴(kuò)張和糖尿病腎纖維化[10]。丹皮酚(paeonol，PA)是一種簡(jiǎn)單的酚類化合物，可從中草藥牡丹皮中提取。Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PA作用于高糖誘導(dǎo)GMCs和STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠，可顯著減少ROS的過(guò)量產(chǎn)生及抑制FN和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，其潛在機(jī)制是PA通過(guò)上調(diào)SIRT1表達(dá)來(lái)激活Nrf2/ARE通路，從而抵抗氧化應(yīng)激，抑制腎纖維化，延緩DN病情進(jìn)展。Huang等[12]研究表明，伴隨著Nrf2的脫乙酰作用和泛素化水平降低，SIRT1顯著增強(qiáng)了Keap1/Nrf2/ARE途徑的活性，降低Keap1表達(dá)，增加Nrf2的核含量和ARE-結(jié)合能力，提高Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，增加血紅素加氧酶1的蛋白質(zhì)水平，最終阻止了ROS的過(guò)量產(chǎn)生并減輕了FN和TGF-β1在晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)的GMCs中的積累，從而改善腎纖維化。

2.3 細(xì)胞自噬與SIRT1

細(xì)胞自噬是一種高度保守的溶酶體降解途徑，可通過(guò)去除蛋白質(zhì)聚集物和受損細(xì)胞器，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。相關(guān)研究[13]表明，細(xì)胞自噬參與DN的發(fā)病機(jī)制，改善細(xì)胞自噬可能是抑制糖尿病腎病的新型治療選擇。Ma等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RSV介導(dǎo)的SIRT1活化通過(guò)提高細(xì)胞自噬功能來(lái)改善腎細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)性并抑制細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)糖尿病大鼠腎功能，延緩DN病情進(jìn)展。國(guó)內(nèi)有研究[15]表明，由黃芪、山茱萸、生地黃、當(dāng)歸、太子參、丹參等組成的益腎顆?？赡苁峭ㄟ^(guò)抑制PI3k/Akt/mTOR信號(hào)通路，激活LKB1 AMPK/SIRT1信號(hào)通路，增強(qiáng)足細(xì)胞自噬活性，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減輕糖尿病腎病大鼠腎臟病理改變。

2.4 細(xì)胞凋亡與SIRT1

細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡參與各種腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制，包括DN。腫瘤抑制蛋白p53可誘導(dǎo)不同基因亞群的表達(dá)，從而阻滯細(xì)胞周期或促進(jìn)細(xì)胞凋亡[16]。Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高糖會(huì)促進(jìn)大鼠腎臟和HK-2細(xì)胞的凋亡，SIRT1/p53軸在高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起著重要作用，RSV能夠通過(guò)增強(qiáng)SIRT1的脫乙?；富钚?，減少乙酰化p53表達(dá)，通過(guò)SIRT1/p53軸減少腎臟上皮細(xì)胞凋亡，從而防止DN中的腎小管損傷。黃芩苷，是中草藥黃芩中的一種有效成分。國(guó)內(nèi)有研究[18]表明，黃芩苷可以通過(guò)抑制miR-141過(guò)表達(dá)，促進(jìn)SIRT1表達(dá)水平上升，改善高糖誘導(dǎo)的小鼠腎小球系膜細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療DN的作用。

2.5 炎癥與SIRT1

相關(guān)文獻(xiàn)[19]表明，炎癥在DN進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，減少炎癥因子，可能對(duì)延緩DN進(jìn)展有重要作用。Du等[20]研究發(fā)現(xiàn)，由黃芪、葛根、靈芝、女貞子、大黃、丹參6種中藥制成的糖腎方能夠通過(guò)激活SIRT1，導(dǎo)致NF-κB去乙?；?，從而減少炎癥因子的釋放，降低糖尿病腎病的嚴(yán)重程度。Kitada等[21]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)飲食限制(DR)可恢復(fù)雄性肥胖Wistar大鼠(WFR)的SIRT1表達(dá)，降低乙?；疦F-κB(p65)水平，改善細(xì)胞自噬功能，發(fā)揮抗炎作用，從而使2型糖尿病的腎損傷得到改善。

3 評(píng)析及展望

隨著糖尿病發(fā)病率的逐年上升，作為糖尿病微血管并發(fā)癥之一的糖尿病腎病的發(fā)病率也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，RSV可以通過(guò)激活DN動(dòng)物及細(xì)胞模型中的SIRT1，減弱氧化應(yīng)激，延緩腎纖維化，促進(jìn)細(xì)胞自噬，改善細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)，從而有效延緩DN的發(fā)病及進(jìn)展。尋找激活SIRT1的藥物以治療DN已成為目前研究的熱點(diǎn)。大量臨床研究表明，中醫(yī)藥在延緩DN進(jìn)展方面具有不錯(cuò)效果。已有相關(guān)動(dòng)物及細(xì)胞研究表明，中藥提取物及中藥方可通過(guò)激活SIRT1來(lái)發(fā)揮防治DN的作用。因此，尋找中醫(yī)藥中激活SIRT1的藥物，將相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床，對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行更多的探索，對(duì)于治療糖尿病腎病具有重要意義。