張亮 李宏超 宋慧 周一新*

（北京積水潭醫(yī)院1.矯形骨科；2.風濕免疫科，北京 100035）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一種以慢性炎癥和新骨形成為特征性表現(xiàn)的自身免疫性疾病，主要累及中軸骨和骶髂關節(jié)，并伴外周關節(jié)受累和關節(jié)外受累表現(xiàn)，最終導致炎性腰背痛和脊柱活動受限。AS致殘性很強，約1/3患者可喪失勞動能力[1-3]。

值得關注的是，兩種互為矛盾的病理過程，即皮質骨區(qū)域的新骨形成和松質骨區(qū)域的骨量丟失幾乎同時發(fā)生于上述AS的好發(fā)部位，導致AS患者骨質疏松（osteoporosis,OP）的發(fā)生[4,5]。OP 是一種以骨量減少、骨組織微結構退化為特征的疾病，臨床上表現(xiàn)為骨密度（bone mineral density,BMD）降低，可導致骨脆性增加，骨折風險增加。OP 是AS 常見的并發(fā)癥之一，據(jù)文獻報道其發(fā)生率可達19%～62%[6-8]，而合并脊柱骨折的發(fā)生率達1%～19%[6,8-11]。本文旨在介紹近年來國際上關于AS 合并OP 發(fā)病機制的最新研究進展，并簡要回顧其治療經(jīng)驗。

1 發(fā)病機制

目前AS合并OP的確切機制尚不明確，文獻上引用較多的解釋包括機械原因、炎癥因素、骨代謝失衡以及醫(yī)源性因素等。早期由Rubinstein[12]提出的機械原因較為容易接受。AS 患者可因疼痛、晨僵而發(fā)生活動受限甚至出現(xiàn)制動，使得戶外運動和日照時間不足，毫無疑問將導致廢用性骨質疏松。然而，大部分患者在出現(xiàn)活動受限之前就已合并OP，因此機械因素的理論只能解釋病程較長的患者，而炎癥過程則貫穿AS的始終。

Sieper等[13,14]將AS的新骨形成過程歸納為以下三個步驟：①活動性炎癥期；②炎癥導致軟骨和骨的侵蝕并最終導致骨缺損，并伴有纖維和脂肪組織等疏松性組織修復填充骨缺損病灶；③病灶中修復組織骨化，韌帶骨贅形成（如炎癥消退則骨化過程更加明顯)。新骨生成更易出現(xiàn)在炎癥已消退或將消退的部位。AS 患者體內炎癥通常是波動性的，可間斷累及多個關節(jié)，或同一關節(jié)反復出現(xiàn)炎癥進展和消退的轉換過程[15]。但值得注意的是，上述新骨形成的位點更多集中在肌腱、韌帶以及關節(jié)囊在骨表面附著點的位置，即起自于附著點的炎癥（Enthesis）。然而臨床上還可以觀察到另一種現(xiàn)象，即松質骨區(qū)域的骨髓水腫現(xiàn)象，病理上稱之為骨炎（Osteitis）。通過BMD 測定可以發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域炎癥的轉歸為進行性骨量丟失，即BMD持續(xù)下降。研究發(fā)現(xiàn)，AS患者BMD下降主要見于高疾病活動程度者，即BMD 與急性炎癥因子，如CRP 呈負相關[16-18]。參與炎癥反應的主要炎性介質，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）、白細胞介素-1（interleukin,IL-1）、IL-2、IL-6以及IL-17等在AS患者OP形成中起重要作用[19,20]。TNF-α是由單核細胞、T細胞以及吞噬細胞等分泌的一種炎癥因子，其主要生理作用包括抑制成骨細胞分化凋亡，誘導破骨細胞募集；誘導膠原酶、基質金屬蛋白酶等蛋白水解酶合成，干擾軟骨形成。已有研究發(fā)現(xiàn)，AS患者經(jīng)以TNF-α為靶點的生物制劑治療后，不僅炎癥反應得到有效控制，BMD也會發(fā)生顯著改善[21-23]。

近年來，隨著骨免疫學相關研究的日益深入，關于AS 的發(fā)病機制特別是合并OP 方面得到大量研究結果。由細胞核因子κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB,RANK）、細胞核因子KB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）以及骨保護素（osteoprotegerin,OPG）構成的RANKL/RANK/OPG通路被認為是骨重構的最終共同通路，其主要功能為調控破骨細胞的生成和功能，從而控制成骨細胞與破骨細胞之間的平衡關系[24]。Chen 等[25]發(fā)現(xiàn)AS患者OPG及RANKL水平均顯著高于健康對照，且OPG水平與炎癥活動狀態(tài)呈正相關趨勢，和脊柱活動度呈負相關趨勢。Maillefert 等[23]研究發(fā)現(xiàn)RANKL在AS 患者的T 細胞內呈現(xiàn)高表達，而外周血OPG 濃度降低，并與其BMD 水平顯著相關，并著重分析了RANKL/OPG 比值對于判定RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)失衡的意義。研究發(fā)現(xiàn)AS合并OP者RANKL/OPG比值更高，且該比值與其影像學骨侵蝕程度呈正相關。

1,25(OH)2D3在骨形成和骨代謝方面也具有重要意義，體現(xiàn)在其作為維生素D活性形式發(fā)揮其激素調節(jié)作用，同時還具有重要的內源性免疫調節(jié)功能，調控AS 的炎癥發(fā)展和骨代謝平衡[26-28]。維生素D 受體（vitamin D receptor,VDR）多形性被認為與AS 合并OP 有關。Obermayer-Pietsch 等[26]的研究提示在男性AS 患者中，維生素D 受體的FOKⅠ基因與髖關節(jié)BMD 及疾病活動度參數(shù)密切相關，可作為預測低BMD 的獨立危險因素。Zhao 等[27]在一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)11篇橫斷面研究中的7篇提示AS患者25-羥維生素D（25-OH-VD）較對照組降低，5篇提示25-羥維生素D與疾病活動度存在負相關。

此外，AS患者由于長期服藥導致醫(yī)源性OP的情況并不少見，特別見于長期使用非甾體抗炎藥導致的胃腸道不良反應并發(fā)的進食減少和營養(yǎng)吸收障礙以及糖皮質激素相關性OP。

2 診斷

目前，無論是國際還是國內尚無針對AS合并OP的診斷標準或指南，臨床上也存在內科、骨科和康復科醫(yī)師甚至是?？频娘L濕免疫內科和關節(jié)脊柱外科醫(yī)師對此重視不足的現(xiàn)象。其中原因主要源于以下兩個方面：①AS 起病早，疾病活動高峰期處于成年期，主診醫(yī)師的治療重點多側重于抗炎和抑制新骨形成而忽略了對于OP 的早期診斷和糾正。而AS 合并OP 的臨床癥狀多輕微或不典型，甚至是已經(jīng)并發(fā)脊柱骨折（胸椎骨折多見），并常因缺少明確外傷史和癥狀與AS自身腰背痛癥狀相似而容易被漏診。②傳統(tǒng)對于OP檢查的金標準——雙能X線吸收測量法（dual-energy X-ray absorptiometry,DEXA）對于AS 合并OP的篩查容易受到新骨形成的影響而出現(xiàn)假陰性的結果。上文提到，AS合并OP的發(fā)生率在19%～62%之間，但實際情況應該比這一數(shù)值更高。一項來自英國的研究通過問卷形式調查了310 位英國風濕病?？漆t(yī)生對于AS合并OP的認識現(xiàn)狀，結果僅32%的醫(yī)生在日常工作中對AS 患者篩查了OP，92%首選DEXA測量BMD[29]；33%的醫(yī)生建議患者改善飲食，99%建議加強鍛煉；對骨量減少患者，54%的醫(yī)生使用鈣劑和維生素D，21%使用二膦酸鹽：對合并OP 患者，77%的醫(yī)生使用二膦酸鹽，32%使用鈣劑和維生素D；12%的醫(yī)生從不使用鈣劑、維生素D和二膦酸鹽。

目前臨床上常用的BMD 測定方法包括以下幾種：單光子吸收測定法（single photon absorptiometry,SPA）、DEXA、定量CT（quantitative CT,QCT）、超聲波測定法（quantitative ultrasound,QUS）。其中DEXA 輻射劑量低、價格低廉、操作簡單，應用最為廣泛。然而，由于自身的平面投影特性，DEXA 難以區(qū)分松質骨和皮質骨，并會受到主動脈鈣化、退行性骨關節(jié)病、壓縮性骨折以及新骨形成等一系列因素的影響。具體到AS 患者，隨病情進展而出現(xiàn)的新生骨將會掩蓋骨小梁的丟失而造成假陰性結果[30-34]。因此，很多學者建議選擇側位投照法判斷腰椎區(qū)域的DEXA 數(shù)值[30,32,33]或參考受新骨形成影響相對較小的股骨頸、Ward 三角區(qū)域的DEXA 數(shù)值[31,32]。QCT 方法用臨床CT機的X線衰減原理，加上外置體模，將掃描圖像的CT值準確轉換成羥基磷灰石等效密度。QCT具有以下優(yōu)勢：①測量容積性骨密度，不受骨骼大小及形態(tài)影響；②區(qū)分松質骨和皮質骨，前者發(fā)生骨丟失更加顯著，且對治療的反應均比后者敏感；③基本不受脊柱和髖關節(jié)退行性變的影響；④可以整合其他軟件進行3D 空間的形態(tài)學測量[35,36]。Korkosz 等[36]比較了15 例未行藥物治療的AS 患者十年來的BMD變化結果。脊柱QCT 的BMD 值呈現(xiàn)下降趨勢，而相對應的DEXA 結果則有所上升。影像學進展明顯組患者的BMD值低于早期病變組患者。QUS測量跟骨骨密度，簡單價廉，可作為一種篩查AS 合并OP 的方法，但測量部位局限，無法測量脊柱和髖關節(jié)等核心部位，故診斷價值不如DEXA和QCT。

3 治療

對于AS合并OP的治療，可以參照國際評估強直性脊柱炎工作組（Assessment in Ankylosing Spondylitis international Society,ASAS）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism,EULAR）針對AS 的治療指南[37,38]，主要包括基礎治療、藥物治療和手術治療等方面。

AS 合并OP 的基礎治療包括以下幾點：①加強AS患者的宣教，力求患者充分了解繼發(fā)OP的嚴重后果和治療原則、藥物的用法療程和不良反應等；②加強對AS 患者的心理輔導，必要時可以囑患者就診精神專科，避免患者因焦慮、抑郁、疲勞和睡眠障礙等精神心理類并發(fā)癥出現(xiàn)治療依從性下降的情況；③加強營養(yǎng)，宜多進食高鈣食物，并適度延長戶外活動和日曬時間。嚴格戒煙，控制體重；④制定個體化的運動康復計劃。囑患者運動前應充分熱身，盡可能參加游泳、徒步等有氧運動和瑜伽等拉伸運動，增強椎旁肌肉和增加肺活量，同時避免高速及沖撞類運動以降低骨折風險；⑤盡量避免可能導致脊柱彎曲和大關節(jié)屈曲的姿勢和體位，坐立位時應盡量保持挺胸、收腹和雙眼平視前方的姿勢，睡姿盡量取仰臥位，硬床為宜；定期測量身高、胸廓擴張和脊柱前屈側屈等數(shù)據(jù)[37-40]。

目前，AS合并OP的藥物干預應以鈣劑和維生素D 制劑為基礎，適用于AS 早期合并骨量減少的患者。而對于明確合并OP 或合并骨折的患者，可以考慮聯(lián)用強效的骨吸收抑制劑或骨形成促進劑，包括二膦酸鹽、特立帕肽、靶向藥物如狄諾塞麥等，但尚缺乏有力的隨訪數(shù)據(jù)支持其臨床應用。對于AS患者BMD提升效果最為確切的仍然是生物制劑治療，這說明炎癥干預仍然處于AS 治療的核心地位[41]。Harron 等[41]在一項薈萃分析中共納入8 項關于TNF-α 拮抗劑治療AS患者隨訪2年以上的BMD變化結果，共包括568例，年齡為36～48歲，病程為9～17年。治療1年和2年后腰椎BMD分別提高5.1%和8.6%，髖關節(jié)總BMD分別提高1.8%和2.5%，而股骨頸BMD無顯著變化。

綜上，AS 合并OP 的情況相當普遍，但臨床醫(yī)師對其重視不足。發(fā)病機制包括機械原因、炎癥因素、骨代謝失衡以及醫(yī)源性因素等，其中炎癥因素占主導地位，因此在治療上仍然以抗炎治療為主，必要時應聯(lián)合應用抗OP藥物。臨床上診斷AS合并OP除傳統(tǒng)的DEXA方法外可以考慮采用QCT方法，特別是針對病史較長的重癥患者。