蔣芳 綜述，向陽 審校

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科

滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)是一組來源于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的惡性腫瘤。組織學(xué)上，GTN包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤[1]。

GTN是一類少見的惡性腫瘤，也是較早即可通過化療治愈的腫瘤。目前，低危GTN患者及90%的高危GTN患者可以通過化療而治愈。本文將回顧這一惡性腫瘤的藥物治療歷史，并分析治療的現(xiàn)狀、面臨的問題與挑戰(zhàn)。

1 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤藥物治療的歷史

GTN一直處于細(xì)胞毒性化療藥物治療發(fā)展的前沿，它是第一種用細(xì)胞毒性藥物治愈的非血液系統(tǒng)惡性腫瘤。到20世紀(jì)60年代，大部分病例可以通過細(xì)胞毒性藥物化療而治愈。在上世紀(jì)80年代早期，細(xì)胞毒性藥物依托泊苷的引入使得該病的治愈率和治療耐受性進(jìn)一步提高。此后，以聯(lián)合化療治療更困難的病例也取得了良好的效果。目前，EMA/CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素/環(huán)磷酰胺+長春新堿)方案是很多國家高危GTN患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

我國的GTN相對于國外多見，在上世紀(jì)60年代前，GTN患者死亡率高達(dá)90%[2]。國內(nèi)學(xué)者在研究避孕藥的過程中，意外發(fā)現(xiàn)6-巰基嘌呤(6-MP)對胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞具有強(qiáng)烈的破壞作用[2]。研究者參照白血病的化療方案，結(jié)合絨癌病情特點(diǎn)，建立了大劑量、短療程的治療方法，使GTN總體死亡率降至48%。隨后,國內(nèi)學(xué)者又建立了基于5-氟脲嘧啶(5-FU)的單藥[3]及聯(lián)合化療方案，此后又以氟脲苷代替5-FU。目前國內(nèi)GTN的治愈率已達(dá)到國際領(lǐng)先水平。

不同于其他腫瘤，GTN對于損傷DNA的化療藥物非常敏感。GTN對于化療治療的這種良好反應(yīng)，是基于腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的獨(dú)特生物學(xué)特性。國內(nèi)和國外研究者通過各自的臨床治療的經(jīng)驗(yàn)，分別建立了有效的常規(guī)治療方案。

2 GTN藥物治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

目前GTN的化療方案，更多的是來自臨床經(jīng)驗(yàn)而非標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)驗(yàn)。由于良好的治療效果，國際專家對于這些方案很快就達(dá)成共識。目前發(fā)表的治療指南，主要依據(jù)的是已經(jīng)發(fā)表的大樣本病例隊(duì)列研究的回顧性研究結(jié)果。這些數(shù)據(jù)幫助我們認(rèn)識了重要的臨床預(yù)后參數(shù)和治療結(jié)局。

2.1 治療的指征

多數(shù)葡萄胎患者通過清宮即可治愈，不需要進(jìn)一步輔助治療。大約15%的完全性葡萄胎和1%的部分性葡萄胎患者可能會需要進(jìn)一步的輔助治療。對于哪些患者將來發(fā)生惡變、需要輔助治療，目前尚無有效的預(yù)測指標(biāo)。為了避免漏診和過度治療，F(xiàn)IGO提出了葡萄胎后GTN的診斷標(biāo)準(zhǔn)及非葡萄胎后GTN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇需要化療的病人。

2.2 GTN的危險(xiǎn)分層

很早的研究就發(fā)現(xiàn)，很多GTN患者不能通過單藥化療治愈。GTN的化療方案需要根據(jù)危險(xiǎn)分層進(jìn)行選擇。目前國際上仍然有不同的危險(xiǎn)分層系統(tǒng)用于臨床，如荷蘭的Dutch系統(tǒng)[4]、日本的分類系統(tǒng)等。我國與相當(dāng)多的國家都在應(yīng)用2002年發(fā)表的FIGO 2000臨床分期及預(yù)后評分系統(tǒng)。該系統(tǒng)將患者分為低危(0～6分)及高危(大于7分)組。

2.3 低?；颊叩幕?/h3>

根據(jù)2015 FIGO婦癌報(bào)告中對GTN治療的指南更新[5]，低危GTN患者首選單藥化療，完全緩解率在50%～90%不等。常用的藥物包括甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、放線菌素D(dactinomycin,Act-D)、氟尿嘧啶(5-FU)等[6]。單藥化療方案有不同的劑量和給藥頻率，關(guān)于不同給藥方式的前瞻性和標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)很少，近幾年只有一些在低危GTN中，對比Act-D和MTX單藥治療效果的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。Lawrie等[7]在2016年針對低危GTN一線單藥化療的療效和安全性問題進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。該評價(jià)共納入7項(xiàng)隨機(jī)對照的臨床(RCT)研究(667例患者)，包括比較MTX周療方案與Act-D單次給藥方案的3項(xiàng)研究(393例)，比較MTX5天方案與Act-D單次給藥方案的1項(xiàng)研究(75例)，比較MTX 8天方案與Act-D 5天給藥方案的1項(xiàng)研究(49例)和比較MTX8天方案與Act-D單次給藥的1項(xiàng)研究，另一項(xiàng)研究沒有結(jié)果數(shù)據(jù)。根據(jù)目前的結(jié)果，作者認(rèn)為對于低危GTN病人，Act-D比MTX初始治愈率更高，化療失敗率更低(RR0.65, 95%CI0.57～0.75)；而兩者的副作用沒有或幾乎沒有差別，仍有4項(xiàng)正在進(jìn)行的RCT研究比較兩種單藥的效果。

但是，Aghajanian[8]在對其中一篇文獻(xiàn)的評論中認(rèn)為，該試驗(yàn)選用的MTX周療方案被認(rèn)為是MTX各種給藥方案中療效相對較差的，尤其在應(yīng)用于FIGO評分較高的病例時(shí)，用此方案與Act-D進(jìn)行比較難以使人信服，而且Act-D的長期安全性和對生育功能的影響并未像MTX那樣得到廣泛的研究。對于一個(gè)臨床治愈率接近100%的疾病，最大程度地減少短期和長期藥物毒性也是很重要的問題。作者建議應(yīng)將不同的給藥方式、第二腫瘤及藥物對生育功能的影響等重要問題納入考量。

另一個(gè)近幾年?duì)幾h比較多的問題是單藥化療耐藥的問題。在這篇系統(tǒng)綜述中發(fā)現(xiàn)，單藥治療的完全緩解率在FIGO評分5～6分者中是42%，病理診斷為絨毛膜癌的病例中僅為9%。其他不同單藥化療藥物的回顧性研究中，也發(fā)現(xiàn)單藥化療的耐藥率和預(yù)后評分相關(guān)。來自英國charring-cross醫(yī)院的數(shù)據(jù)(n=618)[9]顯示,MTX單藥化療的成功率隨FIGO評分升高而下降，0～4分為77%降至45%；但在6分僅為31%，5分為35%。美國西北大學(xué)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心對其病例回顧性分析，至2016年共納入678例病例[10]，結(jié)果顯示FIGO預(yù)后評分升高(3～4:OR2.02,P=0.027;5～6:OR5.56,P<0.001)，臨床病理診斷為絨毛膜癌(OR2.67,P=0.007)，治療前β-hCG水平>10000 mIU/mL (OR2.62,P=0.002)是單藥耐藥的危險(xiǎn)因素。英國Sheffield滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心對289例單藥MTX治療患者的分析發(fā)現(xiàn)[11]，F(xiàn)IGO評分0～5分和6分的患者，一線單藥的耐藥率分別為34%和81%，并建議將低危組改為0～5分。北京協(xié)和醫(yī)院對2013年至2016年的135例單藥Act-D化療患者的分析結(jié)果中[12]，F(xiàn)IGO 5～6分患者發(fā)生單藥化療耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是0～4分組的15.2倍(P=0.002)。

在2018年的FIGO關(guān)于GTN診治指南更新中[1]，強(qiáng)調(diào)了對低?；颊叩姆謱犹幚?，0～4分的GTN患者建議選擇單藥化療。而5～6分及病理診斷為絨癌的患者，單藥化療的耐藥率增加，對于這些患者，指南中指出可以放寬標(biāo)準(zhǔn)而直接選擇聯(lián)合化療。

2.4 高?；颊叩幕?/h3>

2.4.1 高危患者的化療方案 高危GTN患者的治療原則是以化療為主，輔以手術(shù)或其他治療方式的綜合治療。目前在英國及很多國家，廣泛應(yīng)用的一線聯(lián)合化療方案是EMA-CO方案。在英國的滋養(yǎng)細(xì)胞研究中心Charing Cross醫(yī)院的研究結(jié)果顯示，該化療方案耐受性好，副反應(yīng)主要是骨髓抑制和肝腎毒性，臨床治愈率為86.2%～90.4%[13]。目前高危GTN患者應(yīng)用EMA-CO方案后，78%的患者可以完全緩解，聯(lián)合其他治療手段，完全緩解率可以達(dá)到95%[14]，也有MEA、BEP等其他化療方案。國內(nèi)自2000年后，以氟脲苷(FUDR)代替5-FU。氟脲苷為主的化療方案[15]主要包括FAV方案(氟脲苷+放線菌素-D+長春新堿)和FAEV方案(氟脲苷+放線菌素-D+依托泊苷+長春新堿)。北京協(xié)和醫(yī)院的資料[16]顯示FAEV方案對初始治療的IV期高?；颊叩木徑饴士蛇_(dá)80%。

2.4.2 極高危患者的概念及化療方案 雖然文獻(xiàn)報(bào)道高?；颊叩?年生存率可達(dá)80%～90%，但存在很大的異質(zhì)性。Bolze等[17]的研究顯示，F(xiàn)IGO評分≥13分的高?；颊叩?年死亡率為38.4%，明顯高于評分小于13分的患者(4.9%，P<0.001)。既往的多項(xiàng)研究也顯示FIGO預(yù)后評分大于12分是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而，在2015年FIGO婦癌報(bào)告中提出了極高?；颊叩男赂拍?FIGO評分≥12分或伴隨肝腦轉(zhuǎn)移或廣泛轉(zhuǎn)移的患者)。對于極高?；颊?，指南[5]建議可以考慮EMA/EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素/依托泊苷+順鉑)方案作為初始化療方案，也可考慮TE/TP(紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+順鉑)、FA(氟脲苷+放線菌素-D)、FAEV(氟脲苷+放線菌素-D+依托泊苷+長春新堿)、MBE(甲氨蝶呤+博來霉素+依托泊苷)、ICE(異環(huán)磷酰胺+順鉑/卡鉑+依托泊苷)、BEP(博來霉素+依托泊苷+順鉑)等方案。

英國Charing Cross醫(yī)院的Alifrangis等[13]在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，采用EMA/CO為一線化療方案時(shí)，很大一部分患者在4周內(nèi)死亡(11/34)，其中一半是高?；颊?，死亡的主要原因是呼吸衰竭、胸腔腫瘤過大以及腫瘤快速破壞而繼發(fā)的大出血。隨后他們使用了低劑量EP方案(依托泊苷100mg/m2和順鉑 20mg/m2，第一日和第二日，每7天一次)做起始化療，1～2個(gè)療程后再開始EMA/CO的聯(lián)合化療。高?；颊叩?周內(nèi)死亡率降低到0.7%，并且患者總生存期增加、復(fù)發(fā)率沒有增加。由此推薦，對于FIGO評分大于12分及Hcg大于100萬IU/L者，起始化療采用低劑量的EP方案。

北京協(xié)和醫(yī)院[18]近20多年來對于這部分極高危尤其是合并心肺功能不全的患者采用AE方案(Act-D 500μg和依托泊苷100mg/m2，1～3天，療程間隔2周)1～2個(gè)療程，待腫瘤負(fù)荷下降、全身情況改善后再改為高?；颊邩?biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療，也取得了滿意的治療效果。

2.5 大劑量化療及自體干細(xì)胞移植

大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植(high-dose chemotherapy and stem cell transplant,HDSCT)是白血病、淋巴瘤和睪丸癌的成熟治療方式。對于GTN這種少見但是化療治療治愈率高的腫瘤，尚無臨床試驗(yàn)研究HDSCT在其中的作用。最早在1991年發(fā)表了這種治療方案用于GTN的個(gè)案報(bào)道。隨后有其他病例報(bào)告或者小的隊(duì)列分析結(jié)果發(fā)表，并有文獻(xiàn)對此進(jìn)行總結(jié)[19]。Yamamoto等[20-21]總結(jié)文獻(xiàn)，1991年到2016年期間，有12篇英文文獻(xiàn)累計(jì)報(bào)道了22例大劑量化療聯(lián)合HDSCT治療的GTN病例。大劑量化療的方案多達(dá)7種，最多的是大劑量ICE方案。22例患者中，11例(50%)獲得完全緩解，但4例在CR后4個(gè)月再次復(fù)發(fā)。在Markman[22]發(fā)表的病例報(bào)道中，1例患者死于繼發(fā)的白血病。根據(jù)這樣的結(jié)果，很難說明大劑量化療聯(lián)合HDSCT治療是否一定有效。但是，對于多重耐藥、復(fù)發(fā)的GTN患者，這可能是一個(gè)治療選擇。

2.6 免疫治療的進(jìn)展

在剛剛過去的幾年中，免疫治療已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五種重要治療方式。免疫治療在很多腫瘤中有了很大的進(jìn)步，針對CTLA-4和PD1/PD-L1通路的免疫檢測點(diǎn)抑制劑[23]在很多腫瘤中取得了成功的治療經(jīng)驗(yàn)，尤其是其較好的安全性和對化療耐藥腫瘤的特殊效果。但是GTN的免疫治療報(bào)道卻很少。

不同于其他腫瘤，GTD可以被視作一個(gè)同種異體移植物(allograft)，其基因組成中，有50%～100%的父系成分。GTN的免疫學(xué)很復(fù)雜，據(jù)目前已有的研究，在妊娠狀態(tài)時(shí)，為了最大程度上減少母體免疫系統(tǒng)與之反應(yīng)，需要滋養(yǎng)細(xì)胞和母體蛻膜的相應(yīng)變化達(dá)到相對免疫抑制的平衡狀態(tài)。滋養(yǎng)細(xì)胞不表達(dá)人體組織細(xì)胞廣泛表達(dá)的經(jīng)典I/II類MHC抗原，而表達(dá)非經(jīng)典的I類MHC，即HLA-G抗原。在正常妊娠中，該類HLA-G抗原能夠抑制局部NK細(xì)胞的免疫活性從而防止NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用；而在GTN中，NK的免疫抑制狀態(tài)可能與腫瘤的惡性特征相關(guān)。蛻膜的間質(zhì)中，存在30%～40%的白細(xì)胞，除NK細(xì)胞以外，還包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等等，這些細(xì)胞的局部功能變化對于形成免疫耐受非常重要。有研究者針對T細(xì)胞的免疫檢測點(diǎn)配體進(jìn)行研究，免疫組化染色顯示胎盤部位PD-L1表達(dá)上調(diào)，這與局部微環(huán)境的免疫活性處于下調(diào)狀態(tài)相關(guān)，是良好妊娠結(jié)局的必要條件。對絨癌標(biāo)本的免疫組化染色[24]顯示，多數(shù)(73%)標(biāo)本中PD-L1在合體滋養(yǎng)細(xì)胞呈彌漫強(qiáng)陽性，在中間型滋養(yǎng)細(xì)胞中為弱陽性。10%的標(biāo)本PD-L1弱陽性；16.7%的標(biāo)本PD-L1為陰性，這些陰性標(biāo)本中缺乏滋養(yǎng)層細(xì)胞，大部分組織為壞死組織。PSTT和ETT的標(biāo)本中，PD-L1的染色從陰性到強(qiáng)陽性不等。PD-1陽性的免疫細(xì)胞與GTN相關(guān)，但是其密度變化非常大。以上結(jié)果表明絨癌細(xì)胞高表達(dá)PD-L1的特性可能抑制T細(xì)胞免疫活性，不利于局部的免疫監(jiān)視及腫瘤殺傷作用；而采用PD-1/PD-L1抑制劑或許能夠阻斷T細(xì)胞的抑制。基于此種考慮，近2年，有研究者嘗試了對耐藥GTN患者應(yīng)用免疫檢測點(diǎn)抑制劑治療。

2017年，Charing Cross醫(yī)院首次報(bào)道了免疫治療化療耐藥GTN的隊(duì)列[25]。其中包括4名對化療耐藥患者(2例絨癌，2例PSTT)，以Pembrolizumab治療后，3例獲得完全緩解。免疫組化染色顯示，復(fù)發(fā)腫瘤中的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量很多，推測這可能是預(yù)后好的相關(guān)因素。

最近，You等在法國滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心進(jìn)行了以PD-L1抗體Trophimmun治療化療耐藥的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的II期臨床研究。該研究包括兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A為低?；颊?，對單藥化療(MTX或者Act-D)耐藥；隊(duì)列B為聯(lián)合化療(EMA-CO，EMA-EP、BEP等)耐藥患者。治療采用Avelumab IV 10mg/kg，2周一次用藥，在hcg治療正常后鞏固3個(gè)療程。目前的結(jié)果顯示，A組6例患者中，3例完全緩解，隨訪11.7個(gè)月無復(fù)發(fā)，其余3例患者對免疫治療無反應(yīng)，經(jīng)過二線化療完全緩解。沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。該研究仍在繼續(xù)招募患者進(jìn)行中。這是首個(gè)以非化療藥物治療低危耐藥GTN達(dá)到緩解的臨床研究，作者展望，免疫治療可以避免化療毒性及化療耐藥的發(fā)生。B組的結(jié)果還沒有公布。

對于GTN的免疫檢測點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制并不完全清楚，并不清楚作用機(jī)制是通過T細(xì)胞、NK細(xì)胞或者其他的途徑。同時(shí)，也需要指出，免疫檢測點(diǎn)抑制劑上市時(shí)間不到10年，治療的長期療效或毒副反應(yīng)、對遠(yuǎn)期生育力的影響都不明確。治療前尚沒有十分有效的療效預(yù)測標(biāo)記物。因而用藥病例需要充分知情及慎重選擇。

3 總結(jié)與展望

應(yīng)用傳統(tǒng)的藥物治療GTN已經(jīng)有50多年的歷史，雖然取得了成功的治療經(jīng)驗(yàn)，對于治療的探討和優(yōu)化仍在進(jìn)行，對于低?；颊叩姆謱又委熯x擇得到更大的關(guān)注。同時(shí)高危耐藥、復(fù)發(fā)的患者仍然是治療的難點(diǎn)和死亡的主要病例。隨著新的藥物不斷研究，我們也許會進(jìn)入了一個(gè)新的治療時(shí)代，靶向治療或者免疫治療成為耐藥、復(fù)發(fā)GTN的另一個(gè)治療選擇，免疫治療在整個(gè)GTN治療中的地位仍然需要探討。

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