張國楠

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 婦科腫瘤中心

對于婦科腫瘤學臨床來說，2018年無疑是值得回味的一年，其中至少有3大熱點問題頗受學界的關(guān)注與熱議。首先是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制劑在卵巢癌維持治療中的療效取得了革命性的突破，其代表性藥物奧拉帕利(Olaparib)8月在我國大陸獲準上市，12月美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)又批準其用于有BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療[1]。其次是宮頸癌的分期從單一的臨床分期，終于發(fā)展到了手術(shù)病理分期[2]。再次，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了兩項關(guān)于早期宮頸癌腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)生存預(yù)后比較的臨床研究，結(jié)果微創(chuàng)的腹腔鏡手術(shù)竟然敗給了開腹手術(shù)[3-4]。這些臨床熱點問題，令我們喜憂參半。喜，自不待言；憂，需要我們正確面對與理解、冷靜思考，進而拿出解決問題的方法。為此，本文對這些問題進行評述。

1 PARP抑制劑改變了卵巢癌的治療模式

卵巢癌發(fā)病隱匿，缺乏典型臨床表現(xiàn)和早期診斷方法，大約70%以上患者在就診時已屆晚期。徹底的初次腫瘤細胞減滅術(shù)+術(shù)后系統(tǒng)化療、新輔助化療后間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)(NACT+IDS)+化療是目前治療晚期卵巢癌的兩種主要治療模式，盡管使晚期卵巢癌患者的近期療效有所提高，但即使化療后達到完全緩解(complete remission,CR)，仍然有70%的患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率不盡人意，長期滯留在30%～40%。因此，如何推遲卵巢癌患者的復(fù)發(fā)時間進而提高其生存率，一直是臨床亟待解決的難題。

為了減少卵巢癌患者治療后的近期復(fù)發(fā)，婦科腫瘤學者們一直在嘗試對完成系統(tǒng)化療后的患者進行維持治療，以期減少或推遲復(fù)發(fā)，但由于一直沒有滿意的藥物及方法，所謂維持治療就是繼續(xù)化療，這令剛結(jié)束系統(tǒng)化療患者的身體狀況難以承受維持化療的副反應(yīng)，所以效果不理想，并未改善尷尬的現(xiàn)狀。因此，卵巢癌患者在術(shù)后完成6～8個療程的化療后，達到CR即停止治療，進入隨訪觀察期直至腫瘤復(fù)發(fā)才進行再次治療。由此可見，卵巢癌一線治療后的隨訪觀察是被動之舉，并不令人放心。顯然，尋找有效的維持治療藥物與方法是推遲復(fù)發(fā)進而提高5年生存率的突破口。以奧拉帕利為代表的PARP抑制劑在卵巢癌中的維持治療是當前卵巢癌的研究熱點[5]。

1.1 相關(guān)臨床研究基礎(chǔ)

奠定PARP抑制劑用于卵巢癌維持治療的臨床研究，主要是Study 19[6-7]、SOLO2 Ⅲ期臨床試驗[8]和SOLO1 Ⅲ期臨床試驗[9]。Study 19是第一項針對不論是否有BRCA突變的、鉑劑敏感、復(fù)發(fā)性、此前至少完成兩線含鉑化療且對最近一次含鉑化療部分緩解(partial remission,PR)或CR的高級別漿液性卵巢癌患者的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床研究。結(jié)果顯示不論BRCA 是否突變，“鉑敏感”的卵巢癌患者都能從奧拉帕利的維持治療中獲益[7]。SOLO2是一項針對既往接受過至少2線以上化療、鉑劑敏感、有BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。研究表明奧拉帕利維持治療可延長有BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的無進展生存期(progressiong-free survival,PFS)。SOLO1是一項針對含鉑化療后PR或CR、BRCA基因突變、新診斷晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌患者的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床研究，旨在評估奧拉帕利單藥作為一線維持療法的安全性和療效，研究結(jié)果顯示奧拉帕利組能夠至少延長新診斷晚期卵巢癌患者的PFS達3年之久，即奧拉帕利組可延長PFS達49.8個月，而安慰劑組中位PFS僅為13.8個月。

1.2 卵巢癌進入維持治療新時代

奧拉帕利的主要作用機制是在同源重組缺陷(DNA雙鏈修復(fù)缺陷)的腫瘤細胞中，通過阻斷DNA單鏈損傷修復(fù)發(fā)揮“合成致死”殺死腫瘤細胞[10]。研究表明，“鉑敏感”的卵巢癌患者在含鉑化療后，均能從奧拉帕利的維持治療中獲益[7]。由此可見，盡管BRCA突變是PARP抑制劑的適應(yīng)證，但臨床研究顯示鉑敏感患者應(yīng)用PARP抑制劑均能獲益，因此，應(yīng)用PARP抑制劑不一定必須檢測BRCA，但突變患者的獲益會更大。

奧拉帕利對新診斷BRCA突變晚期卵巢癌患者在含鉑化療達到CR、PR后的維持治療中顯著有效，治療組有60%以上的患者3年無復(fù)發(fā)，提示奧拉帕利具有一線化療后維持治療避免復(fù)發(fā)的巨大潛能。果然不出所料，F(xiàn)DA于2018年12月19日批準了奧拉帕利用于攜帶有BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療[1]，這是首個正式提出卵巢癌維持治療的藥物，今后是否會擴大到同源重組修復(fù)缺陷以及化療后達CR的患者的維持治療，我們翹首以待。這已經(jīng)改變了目前卵巢癌治療的模式與現(xiàn)狀。我們期盼PARP抑制劑能開啟卵巢癌治療的新篇章，從而造福卵巢癌患者。

2 宮頸癌的分期從單純臨床分期發(fā)展為手術(shù)病理分期

迄今為止，宮頸癌的分期一直沿用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)主要基于臨床盆腔婦科三合診檢查的臨床分期方法(其中只有I期和IV期涉及病理分期)，而且一旦開始針對腫瘤進行治療，分期就不能更改。宮頸癌也就成為婦科三大惡性腫瘤中唯一沒有手術(shù)病理分期的腫瘤，蓋因篩查普及不夠，晚期宮頸癌的比例較高，大多數(shù)不能手術(shù)而是采用同步放化療之故。

2.1 新舊分期的變遷[2]

2018年10月，F(xiàn)IGO修改并頒布了新的宮頸癌分期標準，允許影像檢查和病理診斷結(jié)果參與分期。影像學檢查方法包括彩超、CT、MRI以及PET-CT等。分期中以IA、IB、III 期的變化較大，具體體現(xiàn)在：(1)IA期取消了對腫瘤浸潤寬度的要求，IA期中浸潤深度等于3 mm者由舊版的IA1期更改為IA2期；(2)IB期由之前的IB1與IB2兩個亞類更改為IB1～IB3三個亞類，舊版的IB1中癌灶等于4 cm者及IB2期在新版中都歸為IB3；舊版的IB1期癌灶小于4 cm部分被分為了IB1(癌灶最大徑線<2 cm)和IB2期(2 cm≤癌灶最大徑線<4 cm)兩個亞類；(3)IIA期中癌灶等于4 cm者由舊版的IIA1期變更為IIA2期；(4)根據(jù)影像或者術(shù)后病理診斷結(jié)果增加了IIIC期(盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)受累，無論腫瘤的大小與范圍)，只有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為IIIC1期，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為IIIC2期。需特別注意的是，增加使用符號r(影像學)和p(病理學)，表明用于劃分IIIC期病例是影像學還是病理診斷的結(jié)果。例如：如果影像學顯示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期為IIIC1r，如果經(jīng)病理證實分期即為IIIC1p。所使用的影像學方法及病理學技術(shù)類型都應(yīng)該記錄。

2.2 更接近TNM分期

TNM分期主要是記錄淋巴結(jié)和腫瘤轉(zhuǎn)移部位，而FIGO新分期在這方面已經(jīng)和TNM分期緊密結(jié)合，與TNM分期在描述腫瘤病變累及范圍方面已經(jīng)完全一致[2]。除了病理，F(xiàn)IGO 2018分期還納入了影像學與臨床檢查元素，因此，新分期更像臨床與手術(shù)病理分期的結(jié)合。這更有利于婦科腫瘤醫(yī)師與放療醫(yī)師之間更好的交流。

2.3 分期對應(yīng)的治療改變

手術(shù)和放化療仍然是宮頸癌的首選治療方法。手術(shù)適合于早期患者，根據(jù)病變分期與患者生育意愿情況，可以個體化的選擇宮頸錐切術(shù)、筋膜外全子宮切除術(shù)和根治性子宮切除術(shù)，手術(shù)路徑可以是開腹、陰式或者腹腔鏡手術(shù)。具體實施[2]：(1)IA1期無淋巴脈管間隙受浸(lymph-vascular space invasion,LVSI)、手術(shù)切緣(-)又渴望保留生育功能者可以選擇宮頸錐切術(shù)，術(shù)后需嚴密隨訪；已經(jīng)完成生育和年老患者，選擇筋膜外全子宮切除術(shù)(I型或者A型術(shù)式)；(2)IA1伴LVSI、IA2期，選擇II型或者B型術(shù)式，應(yīng)行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)或行前哨淋巴結(jié)評估；若患者渴望生育，則可考慮行宮頸錐切或根治性宮頸切除術(shù)，應(yīng)同時行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)；(3)IB1、IB2和IIA1期應(yīng)該選擇III型或者C型術(shù)式，同時行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)；IB1期渴望保留生育功能者，可以行根治性宮頸切除術(shù)；(4)IB3和IIA2選擇以鉑為基礎(chǔ)的同步放化療。選擇手術(shù)患者的指征，婦科盆腔檢查還是主要的依據(jù)，手術(shù)的優(yōu)點在于：(1)術(shù)后的病理診斷有利于制定術(shù)后輔助治療方案；(2)對于放療不敏感的腫瘤，可以起到較好的治療作用；(3)將卵巢移至放射野外，從而保留卵巢功能；(4)對于年輕患者，可以保護其卵巢功能與性功能。

應(yīng)該注意的是，臨床要盡快理解、適應(yīng)并使用新分期，剛開始使用時，建議在分期后面注明FIGO 2018，這樣才能信息對等便于交流。

3 宮頸癌腹腔鏡手術(shù)遭遇滑鐵盧，我們該怎么辦？

3.1 腹腔鏡手術(shù)是目前治療早期宮頸癌的主流選擇

自1898年以來，根治性(廣泛性)子宮切除術(shù)一直是治療早期尤其是年輕子宮頸癌患者的主要方法之一。近年，微創(chuàng)手術(shù)(腹腔鏡或機器人輔助)發(fā)展迅猛，在很多地區(qū)與醫(yī)院已經(jīng)替代了開腹手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)解剖層次清晰，視野寬闊，手術(shù)出血少,住院時間短，手術(shù)范圍與切除的淋巴結(jié)數(shù)目不差于甚至優(yōu)于開腹手術(shù)。腫瘤的治療結(jié)局和開腹手術(shù)相似，而手術(shù)引起的膀胱功能障礙、下肢淋巴水腫等并發(fā)癥也低于開腹手術(shù)[11]。因此，腹腔鏡手術(shù)一直受到業(yè)界醫(yī)患的推崇與選擇。然而，2018年11月Ramirez[3]和Melamed[4]等發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的文章顯示，與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)患者的復(fù)發(fā)率與死亡率更高、生存率更低。在腫瘤生存率這一剛性指標面前，微創(chuàng)手術(shù)的一切優(yōu)點似乎都蒼白無力。自1992年微創(chuàng)手術(shù)治療宮頸癌27年以來，遭遇了前所未有的質(zhì)疑與致命一擊。

3.2 令人震驚的研究結(jié)果

Ramirez等[3]的研究結(jié)果顯示，早期宮頸癌患者腹腔鏡和開腹組的4.5年無瘤生存(disease-free survival,DFS)分別為86%與96.5%；腹腔鏡組3年DFS也顯著低于開腹組(91.2%vs97.1%,P=0.002)；根據(jù)年齡、BMI、腫瘤分期、LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ECOG評分校正后，腹腔鏡組3年DFS仍顯著低于開腹組(91.5%vs97.5%,P<0.001)；3年OS腹腔鏡組也低于開腹組(93.8%vs. 99.0%)；局部復(fù)發(fā)率腹腔鏡組高于開腹組(5.64%vs1.28%)，患者死亡率腹腔鏡組也高于開腹組(4.4%vs0.6%)。

Melamed等[4]的研究是聯(lián)合了哈佛大學、哥倫比亞大學、MD安德森癌癥中心，包含了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)和由美國國立癌癥研究所維護的監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫等兩個大型數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的回顧性隊列研究，涉及2010～2013年IA2和IB1期宮頸癌2 461例，其中腹腔鏡手術(shù)患者1 225例(49.8%)。中位隨訪45個月，4年死亡率腹腔鏡組和開發(fā)組分別為9.1%與5.3%，P=0.002；2000～2006年(開展腹腔鏡手術(shù)之前)，宮頸癌術(shù)后4年相對存活率保持穩(wěn)定，年變異率為0.3%；2006～2010年(開展腹腔鏡手術(shù)之后)，4年相對存活率每年下降0.8%，P=0.01。結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)者比開腹手術(shù)者OS更短。

猶如晴天霹靂，震驚與困惑，這兩項研究結(jié)果顛覆了人們對腹腔鏡手術(shù)的傳統(tǒng)認知。難道宮頸癌腹腔鏡手術(shù)真的“OUT”了？要被打入冷宮了？

3.3 科學審視“腹腔鏡劣效”的研究結(jié)果

Ramirez等[3]的研究是前瞻性、多中心的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，循證醫(yī)學級別很高，不可忽視。但分析發(fā)現(xiàn)，該研究的一些細節(jié)仍值得進一步推敲與商榷。(1)研究中心太多，平均病例太少。研究中的631例患者分別來自33家醫(yī)院，在研究的10年間(2008～2017年)，平均每家醫(yī)院入組約20例，每年每家醫(yī)院僅入組2例。病例數(shù)如此之少，醫(yī)生的手術(shù)技能與經(jīng)驗難以保證，勢必影響手術(shù)的結(jié)局。(2)復(fù)發(fā)患者比較集中。腫瘤復(fù)發(fā)的患者主要集中在14家醫(yī)院中，提示醫(yī)生這一影響因素不可忽視。(3)沒有進行同一分期的分層研究，缺乏低?；颊?腫瘤直徑<2 cm)兩種手術(shù)方式的生存結(jié)局的比較；(4)復(fù)發(fā)病例主要是盆腹腔局部復(fù)發(fā)，這種種植轉(zhuǎn)移提示應(yīng)該加強無瘤技術(shù)的意識與防范。(5)該研究包括了腹腔鏡手術(shù)學習曲線的開始階段，醫(yī)生的微創(chuàng)手術(shù)技能尚不夠成熟，這會影響手術(shù)的結(jié)局，而非腹腔鏡手術(shù)本身的問題。

3.4 否定腹腔鏡手術(shù)為時尚早

如果僅憑上面兩篇文章就否定腹腔鏡手術(shù)在早期宮頸癌的治療作用與價值，顯然不是嚴謹?shù)目茖W態(tài)度。但是，對于RCT研究結(jié)果也不能忽視。中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會已經(jīng)開始組織腹腔鏡與開腹手術(shù)治療早期宮頸癌的國內(nèi)多中心真實世界研究，我們期盼像這樣設(shè)計更加合理科學的研究結(jié)果問世，如此才能明辨是非，腹腔鏡手術(shù)對宮頸癌生存的影響也才能塵埃落地。

3.5 思考與治療策略

在新的指南或研究結(jié)果出來以前，我們應(yīng)該謹慎行事，客觀評估，基于整合的研究結(jié)果向患者提供詳細的治療咨詢，評估患者接受腹腔鏡手術(shù)或者開腹手術(shù)的個體風險與獲益。我們需要思考的問題與治療策略包括但不限于：嚴格無瘤技術(shù)與操作;CO2氣腹對腫瘤細胞增殖的影響;舉宮器的改進或無舉宮器操作;對于腫瘤直徑>2 cm者(尤其是FIGO IB2期)不宜直接選擇腹腔鏡手術(shù)，可考慮在新輔助化療后手術(shù),減少氣腹氣壓的波動變化,從陰道環(huán)切并取出子宮[12];重視宮頸癌的嗜神經(jīng)侵襲(PNI)，嚴格保留神經(jīng)的手術(shù)指征[11]，加強技能培訓(xùn)，保證足夠長的腹腔鏡手術(shù)學習曲線時間，注意綜合治療等。做好每一個環(huán)節(jié)與細節(jié)，盡力減少腫瘤的復(fù)發(fā)。

4 小 結(jié)

2018年，婦科腫瘤學3個臨床熱點問題比肩接踵，都集中發(fā)生在下半年， 有鼓舞有困惑，有機遇更有挑戰(zhàn)。在未來的臨床實踐中，相信PARP抑制劑的一線維持治療能給卵巢癌患者帶來更多的福音；FIGO臨床病理分期能更細化分層診治宮頸癌患者。同時，我們應(yīng)加強宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)治療的選擇與管理，嚴格腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證，強化無瘤觀念，切實做好無瘤技術(shù)，規(guī)范手術(shù)治療與術(shù)后輔助治療，同時需做好醫(yī)患溝通，才能達到療效與腹腔鏡手術(shù)安全性的完美結(jié)合。