孫寧寧 孫鳳霞 徐春軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院感染科 (北京, 100010)

慢性乙型肝炎(CHB)是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染性疾病，我國有乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9300萬人，其中CHB患者約2000萬人[1]，目前針對CHB的治療以抗病毒為關(guān)鍵。對于慢性HBV感染合并腫瘤的患者，在進(jìn)行相關(guān)抗腫瘤治療時(shí)，有發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，因此對該類患者，應(yīng)當(dāng)關(guān)注其抗病毒治療。

1 抗腫瘤治療過程中存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)

關(guān)于HBV再激活的定義我國2015年指南[1]及2016年亞太肝病學(xué)會(huì)指南[2]均定義為：在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2log10IU/ml，或基線HBV DNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/ml，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20000IU/ml。常發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)[1]。2018年美國肝病學(xué)會(huì)指南[3]中HBV再激活的定義為：HBsAg陽性、HBcAb陽性或HBsAg陰性、抗HBc陽性患者接受免疫抑制劑治療時(shí)伴隨出現(xiàn)的HBV免疫失控；HBV DNA較基線上升(或缺乏基線HBV DNA者HBV DNA絕對的升高)；HBsAg陰性、抗HBc陰性患者出現(xiàn)反向的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，由HBsAg陰性變成HBsAg陽性。由以上指南內(nèi)容可以看出接受免疫抑制劑治療或化療時(shí)有發(fā)生HBV DNA再激活的風(fēng)險(xiǎn)，而免疫抑制劑和化療是針對腫瘤治療過程中的常用方案，抗腫瘤治療包括全身化療、靶向治療、介入治療、放射治療等都是導(dǎo)致HBV再激活的高危因素[4]。慢性HBV感染者在接受免疫抑制治療或腫瘤化療過程中，有20%～50%的患者可出現(xiàn)不同程度的HBV再激活，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡[1]，同時(shí)也會(huì)延誤腫瘤的正常治療。因此，在抗腫瘤治療過程中需密切關(guān)注HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

抗腫瘤治療過程中存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)已在臨床研究中得到證實(shí)。Karaca等[5]通過一項(xiàng)大型回顧性研究共納入3890例癌癥患者，研究結(jié)果顯示應(yīng)用5-氟尿嘧啶、順鉑、環(huán)磷酰胺、多柔比星、類固醇、利妥昔單抗和長春新堿的患者HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)升高。Yeo等[6]開展的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受R-CHOP化療方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松)治療的21例HBsAg陰性、抗HBc陽性的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者中，有25%發(fā)生了HBV再激活。Alexopoulos等[7]觀察到實(shí)體腫瘤患者中50例HBsAg攜帶者在化療過程中HBV再激活者占14%。Jun等[8]開展一項(xiàng)多中心研究觀察133例接受放療的HBsAg陽性肝細(xì)胞癌患者的HBV再激活情況，有17例(12.7%)在放療后發(fā)生HBV再激活，其中抗病毒治療組(n=106)中8例(7.5%)發(fā)生HBV再激活，非抗病毒治療組(n=27)中9例(33.3%)發(fā)生HBV再激活。由此可見，不管是實(shí)體腫瘤還是血液腫瘤，肝臟腫瘤還是肝外腫瘤，在應(yīng)用抗腫瘤治療時(shí)，都存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

影響HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的因素包括宿主本身的因素、病毒學(xué)因素以及所使用免疫抑制的種類和等級等。不同的免疫抑制劑引起HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)等級，可大致分為高風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)及低風(fēng)險(xiǎn)[9]。在HBsAg陽性患者中，具有高風(fēng)險(xiǎn)的免疫抑制治療包括：B細(xì)胞耗竭療法，如利妥昔單抗和奧法木單抗等、蒽環(huán)類藥物如多柔比星和表柔比星等、高劑量的糖皮質(zhì)激素、強(qiáng)效TNF-α抑制劑如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗等、以及包括TACE在內(nèi)的肝癌局部治療等。中等風(fēng)險(xiǎn)的治療包括：除上述情況外的全身化療、依那西普等功效相對低一些的TNF-α抑制劑、阿巴西普和尤特克單抗等細(xì)胞因子或整合素抑制劑、環(huán)孢霉素和他克莫司等免疫蛋白抑制劑、伊馬替尼和尼洛替尼等絡(luò)氨酸酶抑制劑、治療多發(fā)性骨髓瘤的硼替佐米等蛋白酶體抑制劑、羅米地辛等組蛋白去乙?；敢种苿⒅械葎┝康奶瞧べ|(zhì)激素等。低風(fēng)險(xiǎn)的治療包括：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤等，短期低劑量的糖皮質(zhì)激素以及關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇注射等。對于HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，如接受B細(xì)胞耗竭療法其發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)是最高的，但對于這一類患者HBV再激活中等風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)還有爭議。

2 慢性HBV感染者抗腫瘤治療過程中抗病毒治療的意義

2.1 對慢性HBV感染合并腫瘤患者抗腫瘤治療過程中的建議 國內(nèi)外各個(gè)指南[1～3,10]中都建議需要接受免疫抑制劑或腫瘤化療的患者均應(yīng)在治療前檢測HBV標(biāo)志物，包括HBsAg、HBcAb、HBV DNA等，并根據(jù)情況采用不同的預(yù)防及治療策略。

對于HBsAg和抗-HBc陽性的患者，應(yīng)當(dāng)在治療前開始應(yīng)用預(yù)防性抗病毒治療，并應(yīng)當(dāng)持續(xù)應(yīng)用到化療或免疫抑制劑治療后6～12個(gè)月[1～3]。

對于HBsAg陰性、HBcAb陽性的患者，每個(gè)指南的描述不盡相同：我國2015年指南[1]建議若使用B細(xì)胞單克隆抗體等治療的患者可考慮預(yù)防使用抗病毒藥；2016年亞太肝病學(xué)會(huì)[2]建議根據(jù)血清是否可檢測到HBV DNA來選擇治療策略，對于血清可檢測到HBV DNA的患者建議與HBsAg陽性患者采用相同的治療策略，而對于血清檢測不到HBV DNA的化療和/或免疫抑制治療者，無論HBsAb狀態(tài)如何，應(yīng)當(dāng)密切隨訪監(jiān)測ALT和HBV DNA，在ALT升高前如證實(shí)出現(xiàn)HBV再激活就要給予核苷(酸)類似物治療；2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)[10]建議HBsAg陰性、HBcAb陽性者如果存在HBV再激活的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)接受預(yù)防性抗病毒治療；2018年美國肝病學(xué)會(huì)[3]給出的建議是HBsAg陰性、HBcAb陽性患者應(yīng)當(dāng)密切檢測ALT、HBV DNA和HBsAg，以便按需治療，尤其是接受抗-CD20抗體治療(如利妥昔單抗)或干細(xì)胞移植者，建議預(yù)防性抗HBV治療。通過以上指南的建議，我們可以看出雖然各大指南的描述不同，但都建議密切觀察HBV標(biāo)志物水平，一旦出現(xiàn)HBV再激活或有HBV再激活的高風(fēng)險(xiǎn)，尤其是接受利妥昔單抗等藥物治療者，應(yīng)當(dāng)及時(shí)給予抗病毒治療。

2.2 肝外腫瘤在抗腫瘤期間預(yù)防性抗病毒治療，可減少HBV再激活率及HBV相關(guān)肝炎和化療中斷的發(fā)生率 Paul等[11]針對實(shí)體腫瘤化療期間HBV再激活與預(yù)防進(jìn)行Meta分析，共納入26篇針對慢性HBV感染或已恢復(fù)HBV感染并接受化療的實(shí)體腫瘤患者的研究文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示預(yù)防性抗HBV治療可減少HBV再激活(OR0.12，95%CI0.06～0.22)、HBV相關(guān)肝炎(OR0.18，95%CI0.10～0.32)和化療中斷(OR0.10，95%CI0.04～0.27)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Wu等[12]針對肺癌化療中HBV再激活與預(yù)防也進(jìn)行了Meta分析，共納入分析了涉及794例患者的11項(xiàng)研究，抗病毒預(yù)防相對于未抗病毒預(yù)防者顯著降低HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)(RR0.22，95%CI0.13～0.37，P<0.0001)、肝炎(RR0.35，95%CI0.22～0.56，P<0.0001)和化療中斷(RR0.29，95%CI0.15～0.55，P<0.0002)的發(fā)生率。

2.3 肝臟腫瘤患者在接受包括手術(shù)、局部治療、放療等抗腫瘤治療過程中，預(yù)防性抗病毒治療均可降低其HBV再激活率 Jang等[13]觀察73例原發(fā)性肝癌接受肝動(dòng)脈化療栓塞治療的患者，隨機(jī)分兩組，一組在開始治療時(shí)應(yīng)用拉米夫定100mg，qd,另外一組不用，觀察HBV再激活情況，結(jié)果顯示不使用拉米夫定治療組因HBV再激活而發(fā)生肝炎、總體肝炎發(fā)生率以及肝炎的嚴(yán)重程度均高于使用拉米夫定組。Lao等[14]的研究結(jié)果顯示590例HBsAg陽性肝細(xì)胞癌患者中，接受手術(shù)切除治療而未抗病毒治療，其HBV再激活率為15.7%，肝功能惡化率為4.1%，接受TACE治療而未抗病毒治療者其HBV再激活率為17.5%，肝功能惡化率為8.1%；而接受抗病毒治療的患者中，接受手術(shù)切除和TACE的兩組患者HBV再激活率分別是0%和1.5%，肝功能惡化率分別是2.4%和1.5%?？梢娍共《局委熆山档虷BsAg陽性肝細(xì)胞癌患者在手術(shù)切除和TACE中HBV再激活率和肝功能惡化率。Jun等[8]的研究結(jié)果表明抗病毒治療可降低肝細(xì)胞癌放療患者HBV再激活及HBV相關(guān)抗炎的發(fā)生率。

2.4 抗病毒治療應(yīng)優(yōu)先選擇高耐藥屏障的抗HBV藥物 Yu等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，比較恩替卡韋和拉米夫定兩種抗病毒藥對于攜帶HBV的淋巴瘤患者HBV再激活的預(yù)防作用，共納入含770例患者的8項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，接受拉米夫定治療的患者HBV再激活(OR5.0，95%CI2.85～8.78，P<0.001)、肝炎(OR4.12，95%CI1.70～9.98，P=0.002)、HBV再激活所致肝炎(OR11.44，95%CI2.70～48.52，P<0.001)和化療中斷(OR6.71，95%CI2.34～19.26，P<0.001)的幾率均顯著高于恩替卡韋組。Huang等[16]開展一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較恩替卡韋和拉米夫定在未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受R-CHOP化療中對HBV再激活的預(yù)防作用，應(yīng)用恩替卡韋治療61例，拉米夫定治療60例，均在R-CHOP治療前開始抗病毒治療直至化療結(jié)束后6個(gè)月，分析其HBV相關(guān)肝炎發(fā)生率、HBV再激活率、由肝炎所致化療中斷率，恩替卡韋治療組均顯著低于拉米夫定治療組。

3 結(jié)語

慢性HBV感染及已恢復(fù)的HBV感染合并腫瘤的患者在接受免疫抑制、化療等抗腫瘤治療過程中，存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者HBV感染狀態(tài)及所使用的抗腫瘤治療方案，其再激活的風(fēng)險(xiǎn)各有不同。一旦發(fā)生HBV再激活，就可能出現(xiàn)HBV再激活相關(guān)肝炎等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡，還會(huì)導(dǎo)致化療的中斷，從而影響腫瘤的治療。因此，建議所有擬進(jìn)行免疫抑制治療或化療的腫瘤患者在治療前都常規(guī)篩查HBsAg、HBcAb、HBV DNA等HBV標(biāo)志物，并根據(jù)標(biāo)志物的狀態(tài)以及擬選用的抗腫瘤治療方案確定HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)等級，從而決定采用預(yù)防性抗HBV治療還是治療中密切監(jiān)測肝功能及HBV標(biāo)志物。從而降低HBV再激活率，保證患者抗腫瘤治療的順利進(jìn)行，改善患者的預(yù)后。