葉永安

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 (北京， 100700)

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約有20億人曾感染HBV，其中2.48億人為慢性HBV感染者[2]。HBV感染依然是世界范圍內(nèi)肝癌的主要病因[3]?，F(xiàn)有的西藥治療存在臨床治愈率低，停藥復(fù)發(fā)率高，患者需終身服藥等問(wèn)題，導(dǎo)致極高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)支出(據(jù)估算我國(guó)每年相關(guān)醫(yī)療支出達(dá)66億元)及民生負(fù)擔(dān)。盡管CHB已成為國(guó)際學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)，但截至2018年底，新的藥物仍在臨床前階段，與實(shí)際應(yīng)用仍有較大距離。

1 CHB的中西醫(yī)治療

1.1 CHB的中醫(yī)治療 近5年來(lái)，在辨證論治理論的指導(dǎo)下，有效復(fù)方被不斷驗(yàn)證。本團(tuán)隊(duì)在主持“十二五”重大傳染病防治專項(xiàng)課題期間，針對(duì)e抗原(HBeAg)陽(yáng)性CHB難治性人群，采用調(diào)肝益脾顆粒和/或調(diào)肝健脾解毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋的中西醫(yī)結(jié)合治療方案[4]，試驗(yàn)組患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率較對(duì)照組提高9.45%。深圳市中醫(yī)院周大橋團(tuán)隊(duì)主持的“十二五”重大傳染病防治專項(xiàng)課題針對(duì)HBV 攜帶者進(jìn)行中醫(yī)藥研究，結(jié)果表明“補(bǔ)腎解毒方”在抑制HBV DNA合成、降低HBsAg、HBeAg等方面有顯著作用，并可提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[5]。上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院高月求團(tuán)隊(duì)在主持“十二五”重大傳染病防治專項(xiàng)子課題期間，應(yīng)用“補(bǔ)腎健脾利濕方”聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，使HBsAg清除率明顯提高[6]。一些研究表明，中醫(yī)藥單用和聯(lián)合西藥標(biāo)準(zhǔn)治療可以解決一些目前慢性乙型肝炎治療的瓶頸問(wèn)題以及西藥治療暫時(shí)不能涉及的領(lǐng)域。

1.2 CHB的西醫(yī)治療 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CHB的藥物目前僅局限于核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素兩大類。NAs具有良好的耐受性，可有效抑制HBV復(fù)制和控制病情進(jìn)展，先后有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺等藥物上市，但整體HBsAg清除率及HBeAg消失率仍偏低。有報(bào)道患者使用8年替諾福韋其HBeAg、HBsAg消失率可達(dá)31%和13%[7]，但該類藥物停藥后短期內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，長(zhǎng)期治療后HBsAg的清除率低且無(wú)法根除共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)[8]。干擾素可在一定程度上抑制HBV DNA的復(fù)制和cccDNA 的形成，但不能清除cccDNA，且不良反應(yīng)較多[9]。盡管干擾素能提供有限療程的治療方案，但由于適應(yīng)癥相對(duì)局限，給藥方式不便，以及常見(jiàn)副作用等問(wèn)題，使其廣泛應(yīng)用受限，且總體應(yīng)答率依然偏低。盡管有研究對(duì)IFN聯(lián)合/序貫NAs的治療方案進(jìn)行了有益嘗試，但其成本效益需進(jìn)一步研究，其廣泛應(yīng)用有待商榷。

目前對(duì)HBV的生命周期及免疫機(jī)制已有了深入的探討，一些靶向HBV生命周期各點(diǎn)的新型抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑正在進(jìn)行或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括入胞抑制劑、病毒轉(zhuǎn)錄抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑和HBsAg分泌抑制劑、Toll 樣受體激動(dòng)劑等[10]，上述藥物均以CHB的臨床治愈和/或功能性治愈為目標(biāo)。然而，現(xiàn)階段上述藥物仍處于臨床前階段，缺乏高級(jí)別的臨床證據(jù)，故依然難以判斷采用何種策略或機(jī)制的藥物有望真正實(shí)現(xiàn)CHB功能性治愈率的提升。

1.3 新的檢測(cè)方法、診斷及疾病預(yù)測(cè)標(biāo)志物 由于HBsAg與肝內(nèi)cccDNA水平有較高的相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)停藥復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物，因此更高檢測(cè)精度的HBsAg測(cè)定方法得到重視并獲突破，更低檢出下限的精確定量平臺(tái)的出現(xiàn)，或能夠?qū)BsAg檢測(cè)精度在現(xiàn)有基礎(chǔ)上顯著提高[11]。使對(duì)血清HBV低于高精度檢測(cè)下限的人群的病毒觀察提升至新水平，另外，其他傳統(tǒng)標(biāo)志物的進(jìn)一步定量也將為病情的精準(zhǔn)檢測(cè)提供新的可能[12]。與此同時(shí)，HBV復(fù)制周期中的其他關(guān)鍵標(biāo)志物，包括核心相關(guān)抗原(HBcrAg)[13]、乙肝表面大、中蛋白(LHBs、MHBs)[14]、HBV RNA[15]等新的診斷及預(yù)測(cè)指標(biāo)已逐漸被證實(shí)在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、NAs停藥復(fù)發(fā)等方面可能發(fā)揮重要作用。

2 挑戰(zhàn)與機(jī)遇

2.1 HBsAg清除率低 肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的豐度決定血清HBV DNA水平，并是HBsAg持續(xù)補(bǔ)充的原始模板，與慢性HBV感染自然過(guò)程中的病毒持續(xù)復(fù)制相關(guān)。cccDNA半衰期長(zhǎng)，且能得到不斷補(bǔ)充，故很難被徹底清除[16]。長(zhǎng)療程N(yùn)As的治療可能使cccDNA下降，但不能影響其合成，導(dǎo)致完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。研究表明肝內(nèi)cccDNA與HBsAg和HBV DNA水平呈正相關(guān)[17]，故僅有少部分感染者能夠?qū)崿F(xiàn)HBsAg清除，臨床治愈相對(duì)少見(jiàn)，患者需長(zhǎng)期服藥，且停藥復(fù)發(fā)率高。一項(xiàng)納入34項(xiàng)研究包括42,588例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，CHB患者HBsAg年清除率約為1%(包括經(jīng)治和未治療人群)，HBeAg陰性患者與HBeAg陽(yáng)性患者的HBsAg清除率分別為1.33%(95%CI，0.76～2.05)和0.40%(95%CI，0.25～0.59)[18]。

2.2 NAs的停藥復(fù)發(fā)率高 NAs停藥復(fù)發(fā)是CHB治療尚未解決的重要問(wèn)題，HBeAg陽(yáng)性與陰性的患者停藥后均有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入25項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)停藥后隨訪≥12個(gè)月的1 716例患者進(jìn)行研究, 停用NAs后1年、2年和3年時(shí), HBeAg陽(yáng)性CHB患者的持續(xù)病毒學(xué)緩解率分別為62.5%、53.4%和51.5%，HBeAg陰性CHB患者的持續(xù)病毒學(xué)緩解率分別為43.7%、31.3%和30.1%[19]。

停藥時(shí)的HBsAg水平是影響復(fù)發(fā)率的重要因素。一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究、1 716例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，與HBsAg > 100 IU/ml的患者相比，HBsAg < 100 IU/ml患者停藥復(fù)發(fā)率顯著降低；在停藥達(dá)到12個(gè)月以上時(shí)，兩組患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為9.1%～19.6% 和 31.4%～86.8%；臨床復(fù)發(fā)率分別為15.4%～29.4%和48.1%～63.6%；并且，停藥時(shí)HBsAg < 100 IU/ml的患者更易在停藥后產(chǎn)生自發(fā)免疫清除；在停藥達(dá)到39個(gè)月以上的HBeAg陰性人群中，兩組患者HBsAg清除率分別為21.1%～58.8%和3.3%～7.4%[20]。

2.3 NAs停藥后的HBsAg清除 當(dāng)前有研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用NAs的CHB患者停藥后可能會(huì)增加HBsAg清除率。我國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)大型研究共納入1 075例應(yīng)用NAs治療的HBeAg陰性患者，6例患者在治療期間獲得HBsAg清除，每年HBsAg清除率約為0.15%；其中691例患者根據(jù)亞太地區(qū)指南標(biāo)準(zhǔn)而停用NAs, 隨訪中位時(shí)間155周, 42例患者發(fā)生HBsAg清除，6年累積HBsAg清除率為13%，每年HBsAg清除率約為1.78%，部分停藥患者在經(jīng)歷病毒學(xué)復(fù)發(fā)后實(shí)現(xiàn)HBsAg的清除[21]。

類似的研究結(jié)果給停藥及實(shí)現(xiàn)臨床治愈帶來(lái)曙光，但對(duì)于停藥患者的選擇、停藥復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素以及停藥前的抗病毒療程仍需進(jìn)一步明確。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)新型的標(biāo)志物開(kāi)展相關(guān)研究，HBV RNA[22]和HBcrAg[23, 24]等有可能成為更好的肝內(nèi)cccDNA的血清學(xué)替代指標(biāo)，對(duì)抗病毒的療效監(jiān)測(cè)及停藥后的結(jié)局可能有預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.4 攜帶者治療尚存爭(zhēng)議 HBV攜帶狀態(tài)是HBV感染后的一個(gè)特殊階段，也是早期干預(yù)、阻斷疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一般認(rèn)為，慢性HBV攜帶者病毒載量高、肝臟損傷輕微，機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)，該免疫狀態(tài)的患者通過(guò)藥物誘導(dǎo)的HBeAg轉(zhuǎn)陰率或轉(zhuǎn)換率較低，因此，目前國(guó)內(nèi)外指南均不推薦該時(shí)期的患者啟動(dòng)抗病毒治療。

近年來(lái)，隨著研究不斷深入，HBV攜帶者的治療逐漸受到關(guān)注，研究表明在ALT正常或者輕度升高的HBV感染者中，有40%～60%的患者存在肝組織病理學(xué)明顯改變[25]。多項(xiàng)研究[26, 27]結(jié)果提示：高齡、HBV DNA持續(xù)高載量、HBeAg陽(yáng)性患者肝臟損傷程度較重，相關(guān)肝硬化、肝癌發(fā)生率增加。對(duì)30歲以上、HBV DNA持續(xù)高載量、HBeAg陽(yáng)性、ALT正常的攜帶者早期干預(yù)，使其在40歲之前獲得HBV DNA低于2 000 IU/ml。HBeAg轉(zhuǎn)陰可以有效防止乙型肝炎不良結(jié)局的發(fā)生。隨著研究的不斷深入，對(duì)這一階段是否給予治療國(guó)內(nèi)外學(xué)者存在著不同的觀點(diǎn)。

3 中醫(yī)藥治療CHB的整體觀與策略

3.1 針對(duì)CHB及其相關(guān)疾病的治療 中醫(yī)藥治療CHB有著悠久的歷史，在改善臨床癥狀、減輕肝臟炎癥、抗病毒、抗纖維化以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面發(fā)揮作用。在中醫(yī) “治未病”和“辨證論治”的思想指導(dǎo)下，針對(duì)CHB提出中西醫(yī)結(jié)合治療策略和方案，開(kāi)展高級(jí)別循證依據(jù)的中醫(yī)藥臨床研究是目前中醫(yī)治療CHB的核心任務(wù)之一。

在治未病思想的指導(dǎo)下，依據(jù)疾病的階段不同，采取個(gè)體化治療方案。針對(duì)HBV攜帶者，立足“未病先防”，在充分考慮中藥毒副作用的前提下，通過(guò)中醫(yī)藥治療，延緩或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展，降低肝硬化與肝癌的發(fā)生率。

對(duì)于已有肝臟炎癥改變的CHB患者，根據(jù)“既病防變”，采取中西醫(yī)結(jié)合治療，提高HBeAg的轉(zhuǎn)陰率及HBsAg的清除率。NAs的長(zhǎng)期應(yīng)用可以有效地抑制HBV的復(fù)制，但停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)作用使中西醫(yī)結(jié)合治療或者規(guī)范抗病毒治療后的中藥?kù)柟讨委煶蔀榻档蚇As停藥復(fù)發(fā)率的一種選擇。

我國(guó)傳染病重大專項(xiàng)研究“十一五”、“十二五”期間初步確定了以中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療HBeAg陽(yáng)性及HBeAg陰性慢性乙型肝炎、HBV攜帶者、慢加急性肝衰竭、肝纖維化(含輕癥)、HBV攜帶者肝纖維化(含輕癥)、乙型肝炎后代償期肝硬化及慢加急性肝衰竭為主的研究方案?！痹凇笆濉逼陂g，針對(duì)HBV攜帶者，采用純中藥治療，使HBV DNA下降率達(dá)到30.8%、HBV DNA有效控制率達(dá)到18.1%、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率達(dá)到16.3%。對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者中西醫(yī)結(jié)合治療108周，HBeAg轉(zhuǎn)陰率較恩替卡韋提高9.45%，對(duì)HBeAg陰性CHB患者采取96周的中西醫(yī)結(jié)合治療，使HBsAg轉(zhuǎn)陰率由1.7%提高至5.0%。中藥治療使輕癥纖維化患者組織學(xué)改善率提高15.4%；中西醫(yī)結(jié)合治療使總體肝組織學(xué)改善率達(dá)到60%。對(duì)于肝炎后代償期肝硬化患者，中西醫(yī)結(jié)合治療72周，肝組織學(xué)改善率達(dá)到60%，較恩替卡韋單藥提高11.3%；中西醫(yī)結(jié)合治療使48周慢加急性肝衰竭患者總病死率由29.12%降至23.9%。

3.2 中醫(yī)藥治療CHB的免疫調(diào)控策略 感染HBV后，機(jī)體的免疫應(yīng)答參與HBV的清除與致病過(guò)程，中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)理論蘊(yùn)含著豐富的免疫學(xué)思想，中藥與免疫調(diào)節(jié)有著緊密的聯(lián)系，“正邪關(guān)系”是機(jī)體免疫狀態(tài)的體現(xiàn)，HBV免疫耐受期與機(jī)體免疫力低下相關(guān)，且HBV為濕熱疫毒之邪，基于此，本團(tuán)隊(duì)經(jīng)研究提出CHB的核心病機(jī)為“正虛濕毒”。

在臨床中，加用中藥治療的病例會(huì)出現(xiàn)ALT的短期升高，之后會(huì)出現(xiàn)病毒載量和HBeAg的快速下降[28]，提示中藥的起效機(jī)制并非完全通過(guò)直接抗病毒實(shí)現(xiàn)，而可能通過(guò)改善細(xì)胞免疫功能實(shí)現(xiàn)病情控制。由此本團(tuán)隊(duì)提出“免疫孵育”的概念[4]，即使用中藥“增敏劑”創(chuàng)造有助于提高抗病毒效果的宿主免疫狀態(tài)，再聯(lián)合NAs使用中藥“增效劑”進(jìn)一步提高抗病毒效果?！笆晃濉眹?guó)家科技重大專項(xiàng)“慢性乙型肝炎證候規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究”通過(guò)對(duì)“肝郁脾虛、肝膽濕熱”復(fù)合證型的CHB患者應(yīng)用調(diào)肝健脾解毒方治療能夠在48周療程上提高阿德福韋酯HBeAg轉(zhuǎn)陰率 11. 78%[29]，首次證明了上述聯(lián)合方案的可行性。

3.3 聚焦難治人群、解決臨床痛點(diǎn) 中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)西藥應(yīng)答不佳的患者有更突出的優(yōu)勢(shì)。在“十二五”期間，本團(tuán)隊(duì)深化中西醫(yī)結(jié)合思路，提出“療效優(yōu)勢(shì)人群”的概念，強(qiáng)調(diào)有選擇地、合理地、適時(shí)地使用中西藥聯(lián)合的治療方案，以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。根據(jù)患者前24周HBeAg和ALT的水平，給予調(diào)肝益脾顆?；蛘{(diào)肝健脾解毒顆粒，24周后統(tǒng)一給予調(diào)肝健脾解毒顆粒+恩替卡韋治療[4]，結(jié)果顯示，第108周時(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率為35.55%，單用西藥抗病毒治療的患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率為26.10%，開(kāi)創(chuàng)了中西醫(yī)結(jié)合治療的新模式，體現(xiàn)了中醫(yī)以人為本的治療理念，說(shuō)明精準(zhǔn)定位治療目標(biāo)人群的重要意義。

“十三五”期間，本團(tuán)隊(duì)聚焦于停藥復(fù)發(fā)這一臨床難點(diǎn)，采用中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療方案，預(yù)期降低停藥后復(fù)發(fā)率在10%以上，形成一套行之有效的中西醫(yī)結(jié)合停藥方案。

近年來(lái)，隨著乙肝疫苗和抗病毒藥物的普及與發(fā)展，HBV感染的相關(guān)疾病譜發(fā)生了明顯的變化，治療的難點(diǎn)聚焦于實(shí)現(xiàn)臨床治愈、HBV攜帶者早期干預(yù)、安全停藥、CHB相關(guān)肝纖維化及肝硬化患者。西藥治療上的難點(diǎn)給中醫(yī)藥的應(yīng)用提供了很好的契機(jī)，也是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域。我們要把握時(shí)機(jī)，結(jié)合現(xiàn)代研究，充分挖掘中醫(yī)藥對(duì)CHB臨床治療難點(diǎn)的治療優(yōu)勢(shì)和巨大潛力，開(kāi)展國(guó)際認(rèn)同和符合循證醫(yī)學(xué)的臨床研究，合理利用新藥物、新方法，充分借鑒最新的生物學(xué)技術(shù)，堅(jiān)持以中醫(yī)藥治療為核心的中西醫(yī)結(jié)合治療，使我國(guó)特有的醫(yī)療資源在解決HBV感染這一重大公共衛(wèi)生問(wèn)題上，針對(duì)防控疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)充分發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用。