王琦，馬躍文

在世界范圍內，腦卒中是60歲以上人群的第二大死因，而在中國，已超過心臟疾病，成為成人死亡和殘疾的主要原因[1]。經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一種成熟的非侵入性技術，可用于評估和調節(jié)大腦興奮性。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是重復應用TMS脈沖，以促進或抑制大腦活動。研究表明，rTMS對皮質興奮性的功能影響取決于刺激強度、頻率和整體刺激模式，低頻率(≤1Hz)刺激抑制皮質興奮性[2]，而高頻率(≥5Hz)激發(fā)皮層興奮性[3]。此外，還有模式化rTMS刺激如Theta節(jié)律刺激(theta burst stimulation，TBS)，持續(xù)性TBS(continuous TBS，cTBS)似乎可以增強皮質興奮性而間歇性TBS(intermittent TBS，iTBS)更傾向于降低皮質興奮性[4]。

現階段大部分臨床應用基于大腦半球間相互抑制原理，采用患側高頻、健側低頻的刺激方案，但卒中后運動功能的缺失不僅直接與受累側或其相關皮質脊髓束的局部損傷有關，還與可以補償其功能的非受損區(qū)域有關[5]，這一方案對于梗死部位周圍皮質失去代償能力的大面積腦卒中患者來說效果可能并不理想。本文將對現階段臨床應用、高頻rTMS應用于大面積腦卒中患者健側半球以刺激運動功能恢復的可行性及安全問題做一綜述。

1 rTMS對腦卒中后運動功能恢復作用的理論基礎

一直以來，人們普遍認為雙側大腦半球皮質興奮性處于一種平衡狀態(tài)，即胼胝體的半球間抑制程度是相當的[6]，而單側梗死后，這一平衡被打破，通過功能成像研究證明對側同一區(qū)域的腦血流量增加，表明健側半球繼續(xù)發(fā)揮其對缺血性半球的抑制作用，從而促使神經缺損的惡化。缺血側由于腦卒中本身和來自健側半球的不平衡抑制使其皮質變得加倍受損。rTMS通過調節(jié)雙側大腦興奮性的失衡狀態(tài)，即興奮患側運動皮質區(qū)、抑制健側運動皮質區(qū)[7]，以重新達到大腦半球興奮性的平衡。研究表明高頻rTMS可能通過增強神經發(fā)生和激活BDNF/TrkB信號通路來促進功能恢復，表現為梗塞灶周圍紋狀體中Ki67/DCX，Ki67/Nestin和Ki67/NeuN陽性細胞的增加[8]?，F階段經顱磁刺激的臨床應用大部分是基于這一原理制定治療方案，即高頻刺激患側大腦半球，低頻作用于健側半球。

rTMS的作用主要取決于刺激頻率[9]和目標區(qū)域[10]。雖然低頻和高頻rTMS均可以治療卒中后運動功能障礙，研究表明低頻磁刺激較高頻磁刺激來說更為安全[11-14]。Lomarev等[15]報道使用20～25 Hz高頻rTMS時癲癇發(fā)作風險增加?，F階段促進卒中后運動恢復的大多數臨床試驗使用1 Hz rTMS，高頻rTMS研究較少并且應用頻率多在3～25 Hz[5]。到目前為止，大多數關于rTMS對運動功能康復療效的研究都集中在M1區(qū)。

2 低頻rTMS對腦卒中后運動功能恢復的應用

Meng等[16]將20例腦梗死后偏癱患者同時隨機分為低頻rTMS組和對照組。予低頻rTMS組的患者健側運動區(qū)皮層1Hz rTMS刺激，刺激強度為運動閾值的90%，30min /d。對照組患者給予同一部位的假刺激。治療14d后，評價其臨床功能評分(美國國立衛(wèi)生院卒中量表, Barthel Index指數, Fugl-Meyer評分)，分析結果示評分在低頻rTMS組顯著改善，效果優(yōu)于對照組。Lüdemann等[17]將40名患有輕度至中度上肢運動障礙的患者(17例優(yōu)勢半球卒中，23例非優(yōu)勢半球卒中)隨機分為1Hz rTMS或假rTMS治療15d。在第1周、第3周治療以及治療6個月后進行隨訪。結果顯示2組患者手運動功能均有改善，非優(yōu)勢半球的卒中患者無論接受何種治療手功能改善情況類似，而優(yōu)勢半球卒中患者中接受低頻rTMS刺激后手功能改善情況更為明顯。

卒中后患者上肢運動恢復還由受影響的半球的優(yōu)勢性決定，優(yōu)勢半球卒中與手功能預后存在關聯(lián)。同時，低頻經顱磁刺激還可以改善患者的痙攣狀態(tài)。Kakuda等[18]研究表明經過15d低頻(1 Hz) rTMS作用于健側大腦半球聯(lián)合作業(yè)療法后，卒中后痙攣性上肢偏癱患者(年齡56.5±16.0歲，發(fā)病時間50.3±37.8個月)的手指屈肌和腕屈肌的改良Ashworth量表(modified Ashworth scale ，MAS)顯著降低。此外，低頻rTMS聯(lián)合作業(yè)療法顯著提高了Fugl-Meyer評分(Fugl-Meyer Assessment ，FMA)評分，并縮短了Wolf Motor功能測試(Wolf Motor Function Test ，WMFT)時間。Rastgoo等[19]將20位腦卒中后患者隨機分配到低頻rTMS和假刺激組，干預措施為接受連續(xù)5d的真性或假性rTMS，刺激區(qū)域為健側半球的下肢運動區(qū)域(1Hz，1000個脈沖，脛骨前運動閾值的90%)。在干預前和干預后以及1周隨訪的時間點內對MAS，H反射，LE-FMA的下肢部分以及站立-行走計時測試(timed up and go test，TUG)進行測試。結果顯示低頻rTMS可以降低肌肉痙攣狀態(tài)并且同時改善運動功能。

研究顯示低頻rTMS應用健側半球M1區(qū)對上肢運動功能障礙具有顯著地治療作用，特別是輕，中度卒中患者的手功能恢復。Han等[20]將60名卒中患者隨機對照組、頭皮針組(Scalp acupuncture ,SA)、磁刺激組、電磁聯(lián)合刺激組(electromagnetic convergence stimulation,SAEM-CS)。4組均接受2次常規(guī)康復治療，每次治療20min，共15d。證實電磁聯(lián)合刺激組，即聯(lián)合低頻經顱磁刺激與頭皮針治療對卒中后患者上肢運動功能恢復有顯著地促進作用，且安全有效，為治療提供新的方式。

3 高頻rTMS對腦卒中后運動功能恢復的應用

Khedr等[21]將48例急性缺血性腦卒中患者隨機分為3組。前2組在患側半球運動皮層分別接受3Hz和10 Hz的rTMS，第3組接受同一部位的假刺激，進行持續(xù)5d的治療。評估其治療前、治療5d后及 1、2、3和12個月后的殘損程度。結果顯示行真正的rTMS刺激產生比假刺激更大功能的改善，但兩組間無明顯差異。這些改善與治療期間皮層興奮性的變化有關。Jong等[22]使29例亞急性腦卒中患者接受10Hz rTMS于患側大腦半球M1區(qū)10min，持續(xù)2周的治療后，發(fā)現rTMS可使病變側MEP增強， ADL評分升高，且rTMS可能對具有MEP反應的中風患者的上肢運動恢復有更大的影響。

大量研究表明高頻rTMS作用于患側腦部對于上肢功能恢復有促進作用，而對于下肢功能恢復研究相對較少。Sasaki等[23]將21例平均起病(10.9±6.6)d的半球卒中患者隨機分為高頻(HF)rTMS組(n=11)和假刺激組(n=10)兩組。患者接受連續(xù)5d作用于腿部運動區(qū)域的rTMS，干預前后進行了下肢的Brunnstrom分期(Brunnstrom Recovery Stages，BRS)和修訂版基礎運動量表評價(Basic Movement Scale Revised，ABMS II)。在HF rTMS組干預后，下肢BRS的改善較假刺激組是顯著的。

綜上，高頻經顱磁刺激應用于患側大腦半球對于上下肢運動功能改善均有促進作用。但其試驗中應用頻率未做詳細規(guī)定，不同頻率的高頻刺激效果差異也尚無進一步探究。

4 高頻與低頻rTMS分別作用與聯(lián)合作用對腦卒中后運動功能恢復的影響

Kim等[24]納入40例亞急性缺血性卒中患者，第1組在健側M1區(qū)進行1Hz，120% rMT，刺激150s間歇時間30s，重復10次，共刺激1500次，第2組在患側M1區(qū)進行20Hz，90% rMT，刺激5s間歇時間50s，重復20次，總共刺激2000次。所有患者在每次rTMS治療后接受常規(guī)職業(yè)治療。在治療前、治療后和治療結束1個月后使用手動功能測試(Manual function test，MFT)，Fugl-Meyer評估量表(FMA)，改良的Barthel指數(Modified Barthel Index，MBI)，Brunnstrom恢復期和握力來評估運動功能。結果兩組均觀察到MFT，FMS，MBI和Brunnstrom期的顯著改善，且2組比較差異無統(tǒng)計學意義。說明高頻rTMS刺激患側大腦半球及低頻rTMS刺激健側大腦半球對于卒中后患者的運動功能均有改善作用，但不能確定二者之間哪一個存在更大的影響，并且未考慮對于不同病程及發(fā)病部位的卒中患者治療效果的差異性，但低頻較高頻rTMS安全性高。Sasaki等[25]為驗證雙側半球應用rTMS有效性，將58例腦卒中偏癱患者隨機分為2組：高頻rTMS組和雙側rTMS組。所有患者均接受5d治療，即高頻rTMS于受損側半球或高、低頻rTMS分別作用于患側及健側半球。顯示雙側rTMS組上肢和手指的Brunnstrom分期的改善顯著高于高頻rTMS組。這為rTMS的臨床應用拓展新的道路。

5 Theta節(jié)律刺激對腦卒中后運動功能恢復的應用

Theta節(jié)律刺激(theta burst stimulation，TBS)是以少脈沖數、短刺激時間、低刺激強度為特點的一種模式化經顱磁刺激，通過rTMS瞬時改變人腦中皮質興奮性的方法。通常有兩種常用的模式，分別為持續(xù)性TBS(continuous TBS，cTBS)和間歇性TBS(intermittent TBS，iTBS)。Svenja等[26]對14名慢性卒中患者(病程> 12個月)與12名健康人行iTBS，使用動態(tài)因果建模(dynamic causal modeling，DCM)研究關鍵運動區(qū)域的有效連通性。結果表明iTBS應用于患側M1區(qū)顯著增加了患側M1區(qū)興奮性并降低了對側M1區(qū)的興奮性，且患者對iTBS的易感性受到損傷半球運動網絡連通性的個體間差異的影響。這與我們既往認為的iTBS更傾向于降低皮質興奮性不同。Gentner等[27]對36例健康志愿者進行cTBS，持續(xù)20s時記錄的肌肉誘發(fā)運動電位(MEP)，其波幅增大。當cTBS延長超過40s時，則對MEP產生了抑制作用。Hsu等[28]將12例腦中動脈亞急性缺血性腦卒中患者隨機到iTBS組(1200脈沖)或假刺激組，結果顯示與對照組相比，iTBS組在干預后第1天和卒中后第60d后NIHSS和上肢Fugl-Meyer測試(UE-FMT)有顯著的改善。iTBS應用于患側對于腦卒中患者肢體功能改善效果較明確，而cTBS作用于健側半球對于卒中后恢復效果影響尚存在爭議，且TBS作用效果受個體間差異干擾較大[29]。TBS相較于傳統(tǒng)rTMS有時間短的優(yōu)勢，可提高臨床工作效率，但其作用機制及臨床治療方案亟待研究及確定。

6 高頻rTMS應用于大面積腦卒中患者健側半球治療方案的可行性

目前臨床應用rTMS治療腦卒中的臨床研究對象主要為輕、中度腦卒中患者。大面積腦卒中發(fā)病率約占所有腦卒中病人的10%，其合并癲癇的發(fā)病率為26.1%[30-31]。如果按照以往高頻rTMS刺激患側大腦半球對于大面積腦?；颊邩O易誘發(fā)癲癇，給予健側1Hz 低頻刺激，則由于病灶側神經嚴重受損，運動功能恢復不明顯。大腦具有良好的可塑性，研究發(fā)現肢體近端肌肉活動受雙側皮層及皮層下結構神經纖維支配[32]。功能磁共振成像技術研究腦卒中后運動皮層重組的結果顯示，腦卒中急性期患側手運動可以誘發(fā)雙側運動皮層激活，證明健側半球運動皮層在早期代償患側半球的運動功能中發(fā)揮重要作用[33]。基礎研究表明半側腦皮層切除的幼鼠上丘、紋狀體及丘腦存在支配雙側肢體的纖維束[34]。Sahil等[35]記錄了9名腦卒中患者使用患側手，健側手和雙手的執(zhí)行任務的血氧飽和度水平依賴性功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging ，fMRI)信號。1周后，參加者重復進行fMRI掃描。使用動態(tài)因果建模(dynamic causal modeling ，DCM)評估了3個運動區(qū)域之間的有效連接：主運動區(qū)域(the primary motor area ，M1)，前運動皮質(the premotor cortex ，PMC)和受影響和未受影響的半球的輔助運動區(qū)域。腦行為線性相關分析表明，未影響半球的連通性模式比受影響半球的連通性模式更準確地反映了行為狀況。

難治性癲癇的患者行半球切除術，術后經過2周步態(tài)訓練，不僅步態(tài)有所改進，而且功能MRI結果顯示在健側半球的初級感覺運動區(qū)和輔助運動區(qū)有更大的皮層激活區(qū)域，他們之間聯(lián)系密切并預存有同側皮層下投射纖維[36]。由此可見大腦半球間不單有交互抑制的關系，還存在雙側代償機制，當一側半球受損，健側半球會調動其雙側代償能力彌補功能的缺失。而半球形切除術或廣泛的半球損傷如何影響剩余的半球的機制尚不清楚，結構適應發(fā)生以及功能修改如何與功能恢復相關也尚未闡明。但對于rTMS作用于健側大腦半球的治療方案具有指導意義，我們可能可以通過興奮健側大腦半球以達到促進腦卒中后運動功能恢復的目的。高頻刺激興奮健側大腦半球對腦卒中運動功能障礙的治療效果尚未見報道。

7 rTMS在臨床應用中的安全問題

最常報道的不良反應不僅僅發(fā)生于腦卒中人群[37]，如輕度的頭痛，焦慮，局部刺激部位不適，失眠加劇等，也發(fā)生于其他疾病患者及正常人。癲癇發(fā)作是rTMS唯一潛在的嚴重副作用[38]。3%～30%的腦卒中患者根據病變大小和位置及遺傳、環(huán)境因素，在隨訪的第一年中發(fā)生癲癇的可能性最大。然而，這種并發(fā)癥在文獻中報道較少。Wan等[39]對rTMS應用于腦卒中患者上肢運動功能影響的研究進行Meta分析，納入18項研究中只有1項試驗發(fā)現不良事件，其中2例患者頭痛，1例焦慮加重，1例患者疲勞加重。

8 展望

目前，rTMS應用于腦卒中后運動功能障礙具有顯著的療效及巨大的治療潛力，但仍存在以下問題：①患者運動功能恢復程度受到年齡、性別、病變部位、卒中發(fā)病時間以及rTMS頻率和試驗天數等諸多因素的影響，且不同患者的確切刺激參數不同，因此rTMS應用于卒中患者的規(guī)范、系統(tǒng)的治療方案仍需要通過大型隊列研究和大數據分析來闡明；②目前rTMS大部分研究運動功能恢復的實驗集中于刺激M1區(qū)，但近年來梗死周圍皮質的可塑性逐漸受到大家的重視，這可能為探索其他刺激部位促進卒中后運動功能恢復提供新的思路。③輕中度腦卒中患者患側腦皮質尚存在代償能力，此時可遵循半球間交互抑制原理，進行患側高頻，健側低頻磁刺激。但大面積腦卒中患者患側半球失去代償能力，一味抑制健側半球可能不利于肢體功能恢復，現階段鮮有實驗研究高頻rTMS刺激未受損半球對腦卒中后患者運動功能的影響；④卒中患者對rTMS的耐受性問題未見報道，長期治療的可能性尚需探討。

相信隨著探索的不斷深入，rTMS將以其安全有效、操作簡單、無疼痛感的優(yōu)勢為腦卒中患者的康復提供有效的方式。