王彥鳳 鄢建勤△ 李 平

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院1麻醉科；2產(chǎn)科，長沙 410078）

慢性疼痛是指持續(xù)時間超過3到6個月的疼痛，其多伴有焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響身心健康，給家庭、社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在中國，慢性疼痛的發(fā)生率約為35.9%[1]。有衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究也顯示，在歐洲每年慢性疼痛治療的費用超過2 000億歐元，而在美國超過1 500億美元[2]。因此對慢性疼痛的治療和控制具有重要的社會經(jīng)濟意義。目前慢性疼痛治療的常規(guī)手段有藥物治療、微創(chuàng)治療、心理治療和物理治療，以藥物治療為主，但藥物治療起效慢、時效長，并且長期使用有不良反應(yīng)和耐藥性，因此，慢性疼痛的治療是一個亟待解決的問題。臭氧是氧氣的同素異構(gòu)體，有較強的氧化性。大量的基礎(chǔ)和臨床實驗揭示，臭氧可促使機體產(chǎn)生活性氧和脂質(zhì)過氧化物，進而在組織中發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，并改善局部組織的缺氧情況和血液循環(huán)[3]。歐洲臭氧治療學(xué)會主席Gerd Wasser認(rèn)為臭氧的作用來自三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP) 的生成和供應(yīng)，安全有效。臭氧治療正作為一種新型的微創(chuàng)介入治療技術(shù)應(yīng)用于慢性疼痛中，因其療效顯著、安全環(huán)保、不良反應(yīng)少等優(yōu)點有很大的應(yīng)用前景。本文就臭氧在慢性疼痛的三大主要分類（炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、癌性疼痛）中的作用機制和臨床應(yīng)用的研究進展進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其可以改善疼痛引起的焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，并歸納臭氧治療的罕見并發(fā)癥。

一、臭氧與炎性疼痛

1.脊柱相關(guān)性疼痛

脊柱相關(guān)性疼痛最常表現(xiàn)為腰背部疼痛，約66%的成年人罹患過腰背痛，主要由腰椎間盤突出引起。椎間盤及周圍神經(jīng)根臭氧注射術(shù)是一種可緩解病人腰背痛的治療方法。其機制為：①抑制局部炎癥反應(yīng)；②產(chǎn)生氧氣緩解髓核缺氧；③降解髓核內(nèi)的蛋白多糖，使髓核固縮而減輕壓迫癥狀；④使椎間盤局部的氧化應(yīng)激平衡[4]。

Muto等[5]多中心研究報告顯示，臭氧治療腰椎間盤突出癥病人2 200例，術(shù)后6個月隨訪1 750例，有效率80%；術(shù)后18個月隨訪1 400例，有效率75%。胡永勝等[6]的研究用兩種不同濃度的臭氧治療椎間盤源性腰痛均取得良好效果，且高濃度 (60 μg/ml) 組的臭氧椎間盤髓核消融術(shù)療效好于中等濃度 (40 μg/ml)組。

在臨床上，臭氧既可以單獨使用，也可以與射頻消融術(shù)、經(jīng)皮椎間盤旋切術(shù)、膠原酶等聯(lián)合使用。盧帆等[7]對17個隨機對照試驗共2 041例病人進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)射頻熱凝聯(lián)合臭氧消融治療的優(yōu)良率均優(yōu)于單純射頻和臭氧治療。蔡少康等[8]的研究顯示，經(jīng)皮椎間盤旋切術(shù)結(jié)合臭氧治療腰椎間盤突出癥的遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于臭氧組和旋切組。王志威等[9]對單純臭氧和臭氧聯(lián)合膠原酶治療腰椎間盤突出癥的遠(yuǎn)期療效進行研究，結(jié)果顯示治療后3天和1個月時，臭氧組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于聯(lián)合膠原酶組，可能與膠原酶治療后短期內(nèi)會發(fā)生疼痛反應(yīng)有關(guān)；兩組治療后半年、1年的療效相似；治療后2、3年的隨訪顯示臭氧聯(lián)合膠原酶治療的效果明顯優(yōu)于單純臭氧組，這表明臭氧聯(lián)合膠原酶治療腰椎間盤突出癥遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單純臭氧組，更長期的療效有待進一步觀察。

此外，臭氧對治療頸椎間盤突出癥也有顯著療效。趙家貴等[10]研究CT引導(dǎo)下采用頸后路注射臭氧聯(lián)合膠原酶治療頸椎間盤突出癥的療效，結(jié)果顯示術(shù)后聯(lián)合組的疼痛程度視覺模擬評分 (visual analogue scale,VAS) 較單純膠原酶組明顯降低，6個月后聯(lián)合組病人優(yōu)良率高于單獨組，突出物縮小程度小于單獨組。

臭氧治療椎間盤突出癥的濃度和劑量國內(nèi)外尚未有統(tǒng)一共識，仍需多中心、大樣本實驗確定。國外文獻中[11]報道在椎間盤突出的髓核內(nèi)注射的劑量為3～5 ml (30～35 μg/ml)；椎旁肌肉激痛點的單側(cè)注射劑量為5～10 ml (20 μg/ml)。目前國內(nèi)椎間盤盤內(nèi)注射臭氧濃度為30～60 μg/ml，不超過60 μg/ml，因為過高濃度臭氧可能會破壞纖維環(huán)，注射量為5～20 ml，盤外劑量為6～15 ml(30～40 μg/ml)。

2.關(guān)節(jié)相關(guān)性疼痛

關(guān)節(jié)相關(guān)性疼痛最常見的病因是骨性關(guān)節(jié)炎，由多種病因引起，可累及軟骨、滑膜、韌帶、關(guān)節(jié)囊，臨床上一般采用藥物治療和關(guān)節(jié)腔注射及人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等外科治療。臭氧注射成為近年來一種新興的治療手段，其機制是：①抑制白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子α等炎性因子的表達(dá)；②產(chǎn)生的活性氧與脂質(zhì)過氧化物刺激機體抗氧化酶系統(tǒng)，清除過多自由基，改善缺氧環(huán)境；③下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白酶13等表達(dá)，減輕對關(guān)節(jié)軟骨的破壞[12]。

Raeissadat等[13]對174例膝骨關(guān)節(jié)炎病人進行隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔臭氧治療后6個月的VAS評分較治療前顯著降低，關(guān)節(jié)功能顯著恢復(fù)。姚東文等[14]對早、中、晚期各30例膝骨關(guān)節(jié)炎病人給予臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療，有效率分別為93.1%、96.7%、85.2%，因此臭氧治療可緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)活動度，早、中期療效更佳。馬洪良等[12]對33個隨機對照試驗共3 544例病人進行Meta分析，結(jié)果顯示：臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉注射與單獨應(yīng)用玻璃酸鈉、單獨臭氧和常規(guī)治療比較，骨性關(guān)節(jié)炎有效率較高、VAS較低。此外，臭氧治療對其他骨性關(guān)節(jié)炎也有效果。石天山[15]研究結(jié)果表明對于治療創(chuàng)傷性踝關(guān)節(jié)炎，臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉組與單獨玻璃酸鈉組相比，聯(lián)合組VAS明顯降低、踝關(guān)節(jié)明顯改善。

動物實驗表明[3]，20～40 μg/ml臭氧關(guān)節(jié)腔注射對骨關(guān)節(jié)炎的軟骨有顯著的修復(fù)作用，而濃度60 μg/ml的臭氧注射反而會加重病變。關(guān)節(jié)腔臭氧注射治療骨性關(guān)節(jié)炎病人的合適劑量為10～40 ml (20～50 μg/ml)。直腸灌注也可以作為一種臭氧治療方式，灌注的劑量為200～250 ml(5～35 μg/ml)，但由于腸腔結(jié)構(gòu)特殊，難以估算有效的劑量[11]。

3.軟組織相關(guān)性疼痛

軟組織疼痛可累計范圍很廣，其中以粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎最為常見，它是肩關(guān)節(jié)及其周圍組織的一種慢性無菌性炎癥。臭氧治療的機制：①抑制外周和組織中疼痛誘導(dǎo)的炎性因子釋放，如5-羥色胺、緩激肽等，緩解疼痛；②穿刺針刺激局部組織誘發(fā)胺肽酶釋放，引起內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放；③改善局部代謝，緩解神經(jīng)末梢的缺氧；④臭氧注射時的壓力可以機械性分離粘連的組織[16,17]。

沈愛東等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，肩關(guān)節(jié)腔或者肩關(guān)節(jié)周圍痛點注射臭氧與肩關(guān)節(jié)腔內(nèi)推注曲安奈德、利多卡因相比，臭氧治療組療效更為顯著。周國慶等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射聯(lián)合臭氧痛點阻滯治療粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎的療效較好，緩解疼痛，利于肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。因此，臭氧治療可以用于粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎的治療，是一種微創(chuàng)、安全、有效的治療方法。對于其他的軟組織疾病疼痛，臭氧治療也卓有成效。王建國等[18]對78例腰部肌筋膜疼痛綜合征病人的每個激痛點行臭氧注射3～5 ml (40 μg/ml)，與常規(guī)局麻藥加激素注射治療相比，同樣有效，但優(yōu)良率、安全性較高。胡軍等[19]發(fā)現(xiàn)肱骨外上髁炎病人進行臭氧治療的近期療效比局部注射更為顯著，遠(yuǎn)期療效還有待進一步研究。

對于軟組織疼痛，一般使用關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)周圍痛點局部注射臭氧?？墒褂?～10 ml的小劑量臭氧(5～15 μg/ml)行關(guān)節(jié)腔注射輔助治療慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛，效果較明顯[20]，而臨床常應(yīng)用的劑量為5～10 ml (小于40 μg/ml)；局部痛點皮下或者肌肉注射，首次注射推薦劑量不超過20 ml(18～20 μg/ml，不超過25 μg/ml)，單次治療臭氧總劑量不超過200～400 μg[20]。

二、臭氧與神經(jīng)病理性疼痛

1.糖尿病周圍神經(jīng)痛

糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)60%～90%。有報道認(rèn)為，糖尿病引起的血管功能障礙、代謝障礙、缺血缺氧以及神經(jīng)營養(yǎng)不足和外周炎癥因子產(chǎn)生是其重要的發(fā)病機制，導(dǎo)致病人產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛[21]。蔡振華等[22]探討皮下注射臭氧可以提高實驗鼠的熱縮足潛伏期和縮足反應(yīng)閾值，顯著緩解糖尿病導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛，并改善運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。張守平等[21]對72例患有糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛的病人行臭氧注射治療，治療后72小時內(nèi)均有效，隨訪2、4、6、8周后，有效率分別為98%、98%、94%、58%。因此，臭氧治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛具有良好效果，且治療2～4周效果為最佳，但遠(yuǎn)期效果差，這可能由于糖尿病導(dǎo)致周圍神經(jīng)營養(yǎng)障礙。

2.帶狀皰疹后神經(jīng)痛

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是帶狀皰疹的嚴(yán)重并發(fā)癥，其嚴(yán)重程度和發(fā)病頻率隨年齡增大而增加，主要以劇烈疼痛為特征，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，臨床治療困難。而臭氧具有殺滅細(xì)菌病毒作用、很強的氧化作用和易于擴散的特點，從而能夠有效消除脊神經(jīng)根、背根神經(jīng)節(jié)與交感神經(jīng)節(jié)周圍的致痛因子（P物質(zhì)、緩激肽、白介素類物質(zhì)等）和粘連狀態(tài)，改善局部低氧狀態(tài)，促進損傷神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)[23]。因而，臭氧為我們治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛提供了一種新的思路。王家雙等[23]的5年隨訪研究表明，CT引導(dǎo)下以臭氧為主的治療可快速控制帶狀皰疹后的劇烈疼痛，隨訪期間效果比較穩(wěn)定，疼痛程度及VAS評分未出現(xiàn)明顯波動。小自體血臭氧（5 ml，80～100 μg/ml，肌肉注射）療法[11]，作為一種自體疫苗，聯(lián)合阿昔洛韋時，可以治愈絕大部分帶狀皰疹病人并顯著緩解感染后的神經(jīng)痛。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在帶狀皰疹的傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合臭氧（脊神經(jīng)40 μg/ml臭氧5 ml）治療，可以緩解帶狀皰疹神經(jīng)痛，還可預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛[24]。

3.其他神經(jīng)病理性疼痛

Lu等[25]的研究表明，坐骨神經(jīng)周圍注射臭氧使磷酸腺苷活化蛋白激酶 (adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK) 活化而減弱坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷 (chronic constriction injury,CCI) 引起的大鼠神經(jīng)病理性疼痛。該研究顯示，臭氧抑制CCI引起的脊髓部位N-甲基-D-天冬氨酸受體、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、蛋白激酶Cγ的磷酸化的上調(diào)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，首次說明AMPK活化在臭氧治療的鎮(zhèn)痛作用中起著重要作用，并進一步提示AMPK活化劑可以作為臭氧治療的替代選擇。An等[26]首次報道了經(jīng)皮臭氧注射治療29例難治性三叉神經(jīng)痛，其研究表明，治療后的VAS評分較治療前顯著降低，隨訪6個月的VAS評估的疼痛強度也明顯減小。王英等[27]研究發(fā)現(xiàn)脈沖射頻聯(lián)合應(yīng)用臭氧可顯著降低腰脊神經(jīng)后支痛病人的VAS，并可顯著提高近、中期療效，其療效優(yōu)于脈沖射頻單一療法。

神經(jīng)根注射是神經(jīng)病理性疼痛最常用的臭氧治療方式，臨床上常用濃度為15～40 μg/ml，單個部位注射量為1～5 ml，總注射量不超過20 ml。臭氧的小自體血療法也是一種新型的臭氧治療方式，常用濃度為80～100 μg/ml，體積為5 ml，被強烈氧化的血液應(yīng)立即用于臀肌注射，這同時還是一種免疫調(diào)節(jié)的方法[11]。

三、臭氧與癌性疼痛

疼痛是癌癥病人常見的癥狀之一，約25%的初診癌癥病人伴有疼痛；晚期癌癥病人的疼痛發(fā)生率約為60%～80%，其中1/3病人為重度疼痛[28]。癌痛大致可分為以下三類：①腫瘤相關(guān)性疼痛：直接侵犯局部組織或轉(zhuǎn)移累及骨組織等所致；②腫瘤治療相關(guān)性疼痛：常見于手術(shù)、創(chuàng)傷性檢查操作、放射治療以及化療藥物治療后；③非腫瘤相關(guān)性疼痛：包括其他合并癥、并發(fā)癥等非腫瘤因素所致的疼痛。目前研究表明臭氧對癌痛的作用主要通過抑制腫瘤的生長從而間接的改善癌痛的程度，其抑制腫瘤的可能機制：①臭氧可以通過增加腫瘤組織的氧供而減緩其生長；②臭氧可以通過調(diào)控體內(nèi)腫瘤內(nèi)環(huán)境來介導(dǎo)某些腫瘤相關(guān)分子的改變，從而抑制惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[29]。劉慶等[29]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌介入術(shù)后序貫應(yīng)用直腸灌注臭氧(150 ml，20～60 μg/ml)治療，可以改善病人疼痛的疼痛評分，并提高其生活質(zhì)量。Bocci等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，對前期頻繁放化療的癌癥晚期病人進行了長達(dá)6個月、2周一次臭氧大自血療法，病人的疼痛緩解，生活質(zhì)量顯著提高。

臭氧在癌痛治療中的使用方式有直腸灌注和臭氧大自血療法，后者較常用。研究表明[31]，臭氧大自血療法的治療濃度為10～80 μg/ml，此濃度下紅細(xì)胞受到血漿氧化劑的保護，細(xì)胞膜相對光滑完整，表面粗糙度沒有明顯變化。臨床常用濃度多為20～80 μg/ml，取血量為50～200 ml，操作過程中避免產(chǎn)生氣泡，經(jīng)靜脈回輸病人體內(nèi)[11]。

四、其他

臭氧可以通過多種機制緩解疼痛，還可以通過減輕焦慮、抑郁等疼痛相關(guān)的負(fù)面情緒。如Hidalgo等[32]在直腸灌注臭氧治療作為纖維肌痛治療中的附加療法的有效性和耐受性的研究中，對36位病人在12周內(nèi)進行了24次臭氧治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)纖維肌痛影響問卷總分明顯下降且在研究前4周觀察到最低，抑郁癥評分和健康相關(guān)生命質(zhì)量量表評分也均有顯著改善，說明直腸灌注臭氧治療可以有效控制纖維肌痛，并能減輕焦慮和抑郁癥狀。Coppola等[33]通過體內(nèi)（150 ml血液，臭氧濃度為24 μg/ml，5 ml/min輸注）和體外（每組2 ml血液，實驗組臭氧濃度分別為8 μg/ml和24 μg/ml）實驗證實，對于伴有輕到中度抑郁癥狀和輕度認(rèn)知功能損害的老年人，臭氧化的自體血輸注可以作為一種潛在的抗抑郁治療手段。

五、臭氧治療的并發(fā)癥

總體來說，臭氧治療效果顯著、安全性較高，但是也存在少數(shù)罕見的并發(fā)癥：①急性冠脈綜合征：Ureyen等[34]發(fā)現(xiàn)一例無常見心血管風(fēng)險因子的中年男性在臭氧治療后引發(fā)急性冠脈綜合癥，有可能是因為臭氧可以干擾L-精氨酸-一氧化氮通路的正?；顒有詮亩茐膭用}的血管形成而誘發(fā)；②安東綜合征：Avci等[35]發(fā)現(xiàn)一例因吸入臭氧治療后出現(xiàn)的缺血性卒中的中年婦女，主要表現(xiàn)為突發(fā)雙側(cè)皮質(zhì)盲，該病人此前無相關(guān)的卒中風(fēng)險因子，鑒于2004年Francesco等[35]報道的第一例臭氧治療后突發(fā)缺血性卒中病例，懷疑與臭氧治療有關(guān)；③木糖氧化無色桿菌感染：Fort等[36]發(fā)現(xiàn)一例年輕女性因L5-S1椎間盤突出接受臭氧治療后出現(xiàn)慢性骨髓炎和敗血性椎間盤炎，椎體培養(yǎng)物有木糖氧化無色桿菌生長，說明了多變的環(huán)境病原體使得經(jīng)皮脊髓操作治療脊椎退行性病變得復(fù)雜化；④霹靂樣頭痛：Devetag等[37]發(fā)現(xiàn)一例使用臭氧治療腰椎間盤突出癥時突發(fā)的霹靂樣疼痛病例，這可能是因為穿刺針誤入蛛網(wǎng)膜下腔造成顱腔積氣所致；⑤其他并發(fā)癥：迄今為止報道的兩例最嚴(yán)重的并發(fā)癥是治療椎間盤突出癥時感染引起的急性敗血癥和治療銀屑病使用臭氧化自體血輸注時發(fā)生空氣栓塞引起的非預(yù)期死亡，此外，還有化膿性脊髓炎、注射部位皮下血腫等并發(fā)癥的報道。

六、局限性與展望

臭氧作為一種新型的治療手段，安全環(huán)保、制備簡單、作用廣泛和價格低廉，在慢性疼痛治療中有重要的應(yīng)用前景，但在臨床使用過程中仍需警惕其可能隱藏的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。另一方面，由于缺少足夠的基礎(chǔ)研究和多中心大樣本隨機對照研究、缺乏臨床共識和指南，因此，在慢性疼痛治療過程中如何合理使用臭氧仍需廣大醫(yī)務(wù)工作者共同努力。