康凱，佡劍非

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）最初是從具有骨誘導(dǎo)活性的去礦化骨基質(zhì)中提取出來的，是誘導(dǎo)骨發(fā)生的主要細(xì)胞因子之一。目前，BMP對各系統(tǒng)的生理作用仍未完全闡明，有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后BMP-7的表達(dá)上調(diào)，可以通過促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞增多、抑制細(xì)胞凋亡及抗氧化應(yīng)激等機(jī)制在神經(jīng)修復(fù)中起重要作用[1]。

1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7

在人的幼年時期，BMP通過調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞、控制脊髓和大腦背-腹軸的模式，在整個神經(jīng)元發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用，也參與神經(jīng)元細(xì)胞骨架重塑的過程。BMP屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，其通過Ⅰ型和Ⅱ型BMP受體的異聚復(fù)合物進(jìn)行信號傳遞。BMP Ⅱ型受體可通過激活與其結(jié)合的細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)劑（如單絲氨酸蛋白激酶）介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞骨架的重塑[2]。BMP及其受體在嚙齒類動物成年神經(jīng)組織中也具有重要作用[3]。BMP-7，也被稱為成骨蛋白-1，具有誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)合成、促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用[4]。研究表明，BMP-7也在成年動物的神經(jīng)組織中表達(dá)。Guixiu Yuan等[5]通過免疫化學(xué)分析檢測正常成年大鼠的脊髓，發(fā)現(xiàn)BMP-7可在所有成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞、含有神經(jīng)元核心抗原的前角運(yùn)動神經(jīng)元及正常脊髓中的一些星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。此后，Yuya Kusakawa等[6]用免疫組織化學(xué)方法研究了成年大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的BMP-7水平，發(fā)現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞和灰質(zhì)的神經(jīng)纖維中有豐富的BMP-7表達(dá)，在多巴胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元中也觀察到BMP-7表達(dá)，這些數(shù)據(jù)表明BMP-7在動物腦組織中廣泛表達(dá)。

2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7對腦梗死的神經(jīng)保護(hù)作用

2．1 BMP-7對腦梗死體積和神經(jīng)功能恢復(fù)的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠發(fā)生腦梗死后表達(dá)BMP-7的星型膠質(zhì)細(xì)胞和運(yùn)動神經(jīng)元的數(shù)量顯著增加[7]。在成年大鼠發(fā)生局灶性腦缺血前，向大腦池內(nèi)注入BMP-7，可以明顯減輕運(yùn)動功能的損傷，同時可減少腦梗死的體積。大腦發(fā)生缺血性損傷后BMP-7表達(dá)增強(qiáng)，這種上調(diào)可能在缺血性腦組織中誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)，而在腦缺血發(fā)生后24 h，向大腦池內(nèi)注射BMP-7發(fā)現(xiàn)腦梗死體積無明顯縮小，但對運(yùn)動功能的恢復(fù)有明顯的促進(jìn)作用[8-9]。為了研究BMP-7濃度及注射的時間對運(yùn)動神經(jīng)的保護(hù)作用，Liju Luan等[10]對比了不同BMP-7濃度在缺血缺氧前后對大鼠神經(jīng)元的作用，結(jié)果顯示缺氧缺血狀態(tài)可誘導(dǎo)體內(nèi)和體外大腦皮質(zhì)和尾殼核中的BMP-7表達(dá)增加，BMP-7的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能與抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)，缺血缺氧前增加濃度的BMP-7預(yù)處理可刺激非受損神經(jīng)元中的樹突發(fā)芽。C．Horbinski等[11]證明BMP-7可通過整合細(xì)胞核成纖維細(xì)胞生長因子受體1信號傳導(dǎo)途徑刺激交感神經(jīng)元中的初始樹突生長。也有報道認(rèn)為，BMP-7可上調(diào)交感神經(jīng)元中的P75神經(jīng)營養(yǎng)素受體mRNA，而該受體參與控制中樞神經(jīng)元中的樹突生長[12]。活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)發(fā)生所必需的，Vidya Chandrasekaran等[13]證明在大鼠缺血模型中，BMP-7誘導(dǎo)神經(jīng)元樹突的增長是通過ROS介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)完成的。

綜上所述，目前的基礎(chǔ)研究提示BMP-7可能通過抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)樹突生長等過程促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)元的恢復(fù)[14]。

發(fā)生腦缺血時，上調(diào)的BMP-7會促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞DNA的合成和分化，因此在缺血灶周圍會出現(xiàn)反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生[15-18]。有報道顯示，在鼠腦缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IPC）模型中，星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠顯著增加乳酸的濃度，維持神經(jīng)元的突觸連接，為神經(jīng)元提供能量，增加神經(jīng)元的缺血耐受性[19]。星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的多種神經(jīng)遞質(zhì)受體、通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體等在調(diào)節(jié)腦缺血方面也很重要。例如，在IPC模型中，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放ATP和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)，增加神經(jīng)元缺血耐受作用。同時，在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中，ATP受體的離子通道P2X7受體上調(diào)，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α的上調(diào)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α可以通過促紅細(xì)胞生成素、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-等作為其靶基因，來保護(hù)缺血性損傷的神經(jīng)[20]。因此，BMP-7可間接通過促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞DNA的合成和分化來保護(hù)缺血腦組織。

2．2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7抑制細(xì)胞凋亡作用Byunghee Henry Han等[21]發(fā)現(xiàn)腦缺氧缺血損傷可導(dǎo)致半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3）的激活，而caspase-3是細(xì)胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，阻斷這種激活可抑制細(xì)胞凋亡。此外，Yuhua Sun等[22]通過大腦中動脈閉塞的大鼠梗死模型，發(fā)現(xiàn)caspase-3抑制劑可有效抑制急性腦梗死大鼠腦組織細(xì)胞凋亡，證實(shí)細(xì)胞凋亡參與腦梗死的發(fā)生。在缺血性腦損傷中，高水平的BM P-7可降低caspase-3活性，減少腦梗死的面積，因此提出BMP-7對梗死后神經(jīng)的保護(hù)作用可能與細(xì)胞凋亡有關(guān)。既往研究表明甲基苯丙胺可以增強(qiáng)腦缺血引起的神經(jīng)變性。Hui Shen等[16]通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了經(jīng)甲基苯丙胺預(yù)處理的卒中動物的腦梗死面積增加和caspase-3/7活性增強(qiáng)，而BMP-7預(yù)處理則減弱了這兩種反應(yīng)，表明BMP-7可能通過抑制細(xì)胞凋亡來減少小鼠腦中因甲基苯丙胺和缺血而引起的腦組織損傷。也有實(shí)驗(yàn)表明，BMP-7可降低從大鼠胚胎的大腦皮層獲得的原代皮質(zhì)培養(yǎng)物中過氧化氫介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用[23]。類似地，將含有高水平BMP-7蛋白的胎兒腎組織移植到大鼠腦內(nèi)，可降低卒中大鼠的caspase-3的活性和腦梗死的面積[24]。Junhong Guan等[25]的實(shí)驗(yàn)也論證了在IPC缺血再灌注24 h后BMP-7 mRNA和蛋白表達(dá)增加，相比預(yù)處理抑制BMP-7的對照組，實(shí)驗(yàn)組缺血組織中caspase-3的水平也較低。因此，抗凋亡機(jī)制可能參與BMP-7介導(dǎo)的缺血性損傷的保護(hù)作用[26]。

2．3 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7對氧化應(yīng)激的影響在腦梗死等病理?xiàng)l件下，引起氧化應(yīng)激的ROS的過量產(chǎn)生，可被內(nèi)源性抗氧化劑中和，會使其細(xì)胞儲備被耗盡[27]。而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）被認(rèn)為是兩種重要的清除自由基酶，可以阻止腦缺血所致的活性氧的產(chǎn)生[28]。先前的研究表明，BMP-7可減弱缺氧誘導(dǎo)或過氧化氫誘導(dǎo)的大鼠胚胎大腦原代皮層中乳酸脫氫酶活性的增加[23]。有實(shí)驗(yàn)表明，通過對大鼠大腦中動脈栓塞模型（對大鼠進(jìn)行2 h短暫性大腦中動脈閉塞）再灌注時靜脈注射BMP-7，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMP-7處理組丙二醇含量顯著降低（丙二醇含量是脂質(zhì)過氧化的一項(xiàng)指標(biāo)，在腦缺血再灌注損傷后明顯升高），此外，BMP-7處理顯著提高了SOD和GSH-Px活性，表明BMP-7對神經(jīng)的保護(hù)作用可能歸因于減弱腦缺血后脂質(zhì)過氧化作用[29]。這些數(shù)據(jù)表明BMP-7可能通過抑制氧化應(yīng)激對腦缺血再灌注損傷的起到保護(hù)作用。

綜上所述，BMP-7作為一種新型的神經(jīng)元保護(hù)因子，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用引起人們廣泛重視。細(xì)胞凋亡與氧化應(yīng)激在腦梗死疾病的發(fā)展過程中具有重要作用。BMP-7在對抗細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激方面，展示出巨大的潛力。目前關(guān)于BMP-7對于腦缺血研究大多來自實(shí)驗(yàn)室，今后仍需開展大量的臨床研究。隨著科技進(jìn)步和醫(yī)療發(fā)展，人類對腦梗死的病理生理機(jī)制和BMP-7對腦缺血保護(hù)作用認(rèn)識的不斷加深，BMP-7將來有望為腦梗死疾病的防治提供實(shí)際應(yīng)用價值。