王興，施余露，陳奕奕，王伊龍

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是臨床上常見(jiàn)的一類與年齡相關(guān)的腦血管疾病[1]。近年來(lái)，影像診斷已成為CSVD診斷、分型的主要手段。美國(guó)的研究者于2013年提出了CSVD血管變化的神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）分型[2]。目前認(rèn)為假定血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）是CSVD的影像標(biāo)志物之一，但WMH對(duì)診斷CSVD的敏感性和特異性、與CSVD所致認(rèn)知障礙的關(guān)系等方面的研究均無(wú)定論，本文對(duì)WMH在CSVD認(rèn)知障礙領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 腦小血管病的主要影像標(biāo)志物之一——腦白質(zhì)高信號(hào)

根據(jù)STRIVE分型，CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)包括：新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死、推測(cè)為血管源性的腔隙、WMH、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦萎縮、腦微出血[2]。在所有影像標(biāo)志物中，大多數(shù)60歲以上的人都有一定程度的WMH，患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。鹿特丹掃描研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下WMH的患病率每年增加0．2%，而腦室周圍WMH每年增加0．4%。年齡60～70歲的人群中，87%患有皮層下WMH，68%患有腦室旁WMH；而在80～90歲的人群中，100%患有皮質(zhì)下WMH，95%患有腦室周圍WMH[3-4]。多項(xiàng)研究證實(shí)在WMH人群中，卒中發(fā)生率為正常人群的2．6～4．4倍，癡呆發(fā)生率為正常人群的1．3～2．8倍，死亡率為正常人群的1．6～2．7倍[5-8]。

2 腦白質(zhì)高信號(hào)與血管性認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2 011年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)將血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的概念定義為：由于腦血管及其危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致的由輕到重的認(rèn)知損害癥狀所組成的一系列綜合征。VCI這一概念包含了所有與腦血管病相關(guān)的認(rèn)知障礙類型，其中血管性癡呆是最嚴(yán)重的VCI，并且提出了輕度VCI（mild VCI，VaMCI）這一概念。

在對(duì)22項(xiàng)縱向研究進(jìn)行的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)WMH與VCI的發(fā)生有關(guān)，WMH負(fù)荷越高，VCI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就越高[5]。在WMH人群中，WMH的基線嚴(yán)重程度是出現(xiàn)臨床VCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。因此，有學(xué)者支持在研究環(huán)境中可將WMH作為VCI的中間標(biāo)志物。另外，有多項(xiàng)臨床研究提示W(wǎng)MH與VCI的臨床進(jìn)展相關(guān)，其中一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在主觀認(rèn)知減退的患者中，存在WMH的患者認(rèn)知障礙臨床進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。在腦白質(zhì)疏松與殘疾（Leukoaraiosis and Disability，LADIS）研究中，對(duì)具有WMH的老年人群進(jìn)行了前瞻性隨訪，結(jié)果提示W(wǎng)MH與患者臨床記憶力、注意力、執(zhí)行功能和整體認(rèn)知的逐年下降有關(guān)[11]。也有研究證實(shí)在認(rèn)知障礙臨床癥狀出現(xiàn)的前期，就有WMH的變化及腦脊液β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）40、Aβ42的下降[12]。

綜上所述，目前的研究?jī)A向于認(rèn)為WMH與VCI的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，并且WMH可在VCI臨床癥狀前出現(xiàn)，可能是VCI的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 腦白質(zhì)高信號(hào)導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

目前WMH導(dǎo)致VCI發(fā)生發(fā)展的機(jī)制并不明確。現(xiàn)有的研究主要分為病理學(xué)、影像學(xué)及生物標(biāo)志物方面。

3．1 腦白質(zhì)高信號(hào)病理學(xué)研究進(jìn)展 導(dǎo)致WMH的病因有很多，但臨床和病理研究表明，在大多數(shù)老年人中，缺血是導(dǎo)致這些病變的主要原因。目前對(duì)WMH的病理改變，較為普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為其組織學(xué)基礎(chǔ)是彌漫性髓鞘稀疏，皮質(zhì)下U型纖維相對(duì)保留，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，海綿狀細(xì)胞增生，軸突丟失和擴(kuò)大的血管周圍間隙[13]。

影像學(xué)上的WMH與其組織病理學(xué)改變程度具有異質(zhì)性。在影像上，WMH代表腦組織水含量比例失調(diào)，MRI上顯示的WMH代表著疏水性白質(zhì)纖維中水含量的變化，而這種白質(zhì)中水流動(dòng)性和含水量的改變可能是可逆的。相關(guān)的尸檢研究也顯示，WMH的組織損傷從基質(zhì)的輕微降解到不同程度的髓鞘和軸突丟失都可能存在，研究者認(rèn)為影像學(xué)顯示的WMH可能早于尸檢組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的脫髓鞘和軸突損傷，因?yàn)楹笳卟惶赡苁强赡娴?，可能是晚期現(xiàn)象[14]。這種異質(zhì)性可能部分解釋了與WMH有關(guān)的臨床放射學(xué)悖論，即MRI異常與臨床癥狀之間的弱相關(guān)性[15]。

在VCI中，腦白質(zhì)是組織損傷的重要部位，腦白質(zhì)病變往往超過(guò)灰質(zhì)改變。缺血性腦白質(zhì)病變的組織病理學(xué)表現(xiàn)為局灶性和彌漫性病變，最常見(jiàn)的組織病理學(xué)形式是局灶性病灶與彌漫性改變共同存在，但程度比例不一。在具有兩種病理改變的組織中，彌漫性病變代表周圍正常組織的梯度損害區(qū)域，其范圍可能超過(guò)確定的局灶性病變的200倍。病理上，局灶性病變是對(duì)局部缺血的急性反應(yīng)的結(jié)果，而彌漫性白質(zhì)病變則代表對(duì)腦組織內(nèi)灌注變化的調(diào)整[16]。因此病理學(xué)的相關(guān)研究認(rèn)為，腦白質(zhì)病變是由正常白質(zhì)逐漸發(fā)生病理變化的一個(gè)動(dòng)態(tài)進(jìn)展的過(guò)程[17]。

這些病理學(xué)的研究有助于臨床更好地理解WMH的病因和發(fā)病機(jī)制，以便在早期階段預(yù)防（甚至逆轉(zhuǎn)）小血管疾病引起的腦損傷，并改善其認(rèn)知障礙、卒中和癡呆的后果。

3．2 腦白質(zhì)高信號(hào)影像學(xué)研究進(jìn)展 目前針對(duì)WMH的影像學(xué)研究主要涉及3個(gè)方向：WMH嚴(yán)重程度與VCI的關(guān)系，WMH部位與VCI的關(guān)系，腦白質(zhì)完整性與VCI的關(guān)系。

影像學(xué)對(duì)WMH嚴(yán)重程度的評(píng)估主要是通過(guò)對(duì)W MH體積的測(cè)量及半定量視覺(jué)評(píng)分（最常用的Fazekas視覺(jué)評(píng)分和Scheltens評(píng)分）。多項(xiàng)基于人群的研究評(píng)估了WMH體積與全腦認(rèn)知能力下降相關(guān)，結(jié)果顯示，WMH的體積越大，F(xiàn)azekas視覺(jué)評(píng)分得分越高，全腦功能或特定區(qū)域認(rèn)知功能越低，但WMH體積與VCI弱正相關(guān)[5，18-19]。目前，WMH被認(rèn)為與患者信息處理速度和執(zhí)行功能負(fù)相關(guān)[20]。由于Fazekas視覺(jué)評(píng)分和Scheltens評(píng)分具有天花板效應(yīng)，并且不能反映WMH的變化，因此目前已經(jīng)開發(fā)了用于測(cè)量WMH變化的半定量視覺(jué)標(biāo)尺，運(yùn)用自動(dòng)WMH檢測(cè)方法，通過(guò)圖像加減運(yùn)算來(lái)精確和快速地量化WMH病變負(fù)荷和WMH進(jìn)展[15]。LADIS研究應(yīng)用Fazekas視覺(jué)評(píng)分、Scheltens評(píng)分及容量分析對(duì)WMH患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)與WMH的基線水平相比，其進(jìn)展與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性更顯著[21]。這種隨著WMH進(jìn)展的時(shí)間順序而出現(xiàn)的認(rèn)知減退和癡呆，為WMH和認(rèn)知障礙之間的因果關(guān)系提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。但是也有臨床觀察顯示，WMH體積相同或者Fazekas評(píng)分相同的患者，認(rèn)知功能是否受損及其受損程度均存在異質(zhì)性。

為了更好地解釋W(xué)MH導(dǎo)致VCI的異質(zhì)性，有學(xué)者應(yīng)用fMRI技術(shù)從WMH的解剖部位及其功能網(wǎng)絡(luò)上對(duì)其進(jìn)行研究。有研究表明關(guān)鍵部位的WMH獨(dú)立于WMH體積，與VCI正相關(guān)，特別是在執(zhí)行功能和情節(jié)記憶功能下降方面。解剖學(xué)相關(guān)的研究表明WMH可能通過(guò)影響皮層和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（包括丘腦和紋狀體）之間的連接，或額、頂、枕葉之間的連接而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[22]。例如，腦室周圍WMH與VCI關(guān)系更密切，額葉WMH與執(zhí)行功能障礙有關(guān)，顳葉WMH與記憶障礙有關(guān)，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)WMH與工作記憶任務(wù)的表現(xiàn)下降有關(guān)。另外，腦功能網(wǎng)絡(luò)方面的研究認(rèn)為，WMH可能導(dǎo)致腦功能網(wǎng)絡(luò)連接中節(jié)點(diǎn)及連接損壞，造成信息處理速度減慢，網(wǎng)絡(luò)連通性降低和全腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙，因此出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的認(rèn)知障礙[23-24]。

隨著研究的深入，有學(xué)者在WMH解剖結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)損壞的基礎(chǔ)上，提出了腦白質(zhì)完整性損壞的學(xué)說(shuō)。WMH附近的表現(xiàn)“正?！钡哪X白質(zhì)區(qū)域往往存在白質(zhì)完整性受損，而這種完整性損壞可能早于影像上WMH的出現(xiàn)，并且與VCI相關(guān)[25-26]。目前主要應(yīng)用MRI彌散張力樣成像技術(shù)（diffusion tensor image，DTI）來(lái)衡量腦白質(zhì)的完整性。DTI能夠顯示參與認(rèn)知功能的神經(jīng)元回路。例如，Papez回路連接丘腦前核、乳頭體和海馬，由上縱束、穹窿和乳突丘腦束組成。這些回路位于腦室周圍，容易受到腦室周圍腦白質(zhì)病變的影響[27]。鉤回的纖維束連接前顳葉和下額葉，與記憶過(guò)程相關(guān)。DTI的研究顯示，在VCI的發(fā)展中，腦室周圍腦白質(zhì)、顳葉溝回和胼胝體常首先受累[28-30]。有研究者認(rèn)為，只有在腦白質(zhì)完整性嚴(yán)重受損后才出現(xiàn)VCI的臨床癥狀，這種延遲的劑量-效應(yīng)關(guān)系可以解釋有些患者具有廣泛WMH而沒(méi)有VCI的癥狀。

多項(xiàng)研究也表明腦白質(zhì)的完整性可以用血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的完整性來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)[31-33]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI技術(shù)（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance Imaging，DCE-MRI）可以評(píng)價(jià)BBB的通透性，因此可以間接評(píng)價(jià)腦白質(zhì)的完整性[31]。對(duì)WMH患者的研究證實(shí)BBB的損壞與VCI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[32]。既往的研究認(rèn)為WMH患者血漿成分可通過(guò)功能障礙的BBB及受損的穿支動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞滲漏到血管壁間和血管周圍腦組織，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，這可能是WMH發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。也有研究認(rèn)為BBB的通透性本來(lái)就會(huì)隨著正常的老化而增加，而CSVD也是與年齡相關(guān)的疾病，這也可能是BBB損傷與CSVD有關(guān)的原因。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，存在WMH的區(qū)域BBB的通透性增加，而且BBB通透性的增加是VCI的預(yù)測(cè)因素，研究者認(rèn)為BBB屏障功能障礙是CSVD和VCI甚至癡呆的重要原因[31-34]。

目前隨著影像技術(shù)的發(fā)展，還可以通過(guò)氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（fluoro-deoxyglucose positron emission tomography FDG-PET）、P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）-PET、Aβ-PET、Tau蛋白-PET及氫質(zhì)子波譜磁共振（1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）等對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行影像學(xué)的描述[35]。將影像學(xué)與生物學(xué)結(jié)合起來(lái)，增加了對(duì)VCI病理生理學(xué)過(guò)程的理解。例如，應(yīng)用1H-MRS直接測(cè)量腦白質(zhì)中的神經(jīng)代謝產(chǎn)物肌酸/N-乙?；扉T冬氨酸復(fù)合物（creatine and N-acetylaspartyl compounds，NAA），是比WMH負(fù)荷更可靠的VCI預(yù)測(cè)因素[36]。3．3 腦白質(zhì)高信號(hào)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展 因?yàn)槟壳皩?duì)WMH導(dǎo)致VCI的確切機(jī)制并不清楚，因此尋找高敏感性、高特異性的生物標(biāo)志物，從而對(duì)WMH導(dǎo)致VCI的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探索，對(duì)疾病診斷及預(yù)后評(píng)估顯得尤為重要。目前相對(duì)較被認(rèn)同的生物標(biāo)志物包括：①炎癥介質(zhì)：有證據(jù)表明炎癥可能是認(rèn)知功能減退的關(guān)鍵因素：如CRP，腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-6等被證實(shí)可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)[37]。它們參與腦微血管炎癥及內(nèi)皮損傷的機(jī)制，造成在MRI可見(jiàn)的WMH，最終導(dǎo)致VCI的發(fā)生和發(fā)展[38]。②Aβ：Aβ代謝障礙與WMH微結(jié)構(gòu)完整性損壞及認(rèn)知障礙均有相關(guān)性，但其是否與WMH的臨床認(rèn)知障礙結(jié)局存在因果關(guān)系，目前尚缺乏縱向研究[39]。③tau蛋白：研究認(rèn)為tau負(fù)荷與WMH相關(guān)，并且在VCI患者認(rèn)知功能損害中起著關(guān)鍵作用，tau負(fù)荷是VCI患者認(rèn)知功能損害的最終共同途徑。但tau蛋白是否與WMH發(fā)展的臨床癥狀有關(guān)，仍需要更多的研究證實(shí)[40]。④WMH損壞腦皮質(zhì)下神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)系統(tǒng)，特別是膽堿能系統(tǒng)的損害[41]。⑤胰島素受體在大腦的認(rèn)知相關(guān)區(qū)域及BBB中高度表達(dá)，而胰島素信號(hào)的改變可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的一個(gè)因素[42]。⑥BBB完整性破壞可導(dǎo)致循環(huán)神經(jīng)毒性因子進(jìn)入大腦，不正常的能量代謝物和營(yíng)養(yǎng)物的遞送，及生長(zhǎng)因子、基質(zhì)和血管受體的異常表達(dá)，這些都可能最終導(dǎo)致突觸和神經(jīng)末梢功能障礙，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙[35，43]。另外，還有一些其他的生物標(biāo)志物如Hcy、膽固醇等可能通過(guò)其他機(jī)制參與WMH和認(rèn)知障礙的病理過(guò)程[44-45]。

4 腦白質(zhì)高信號(hào)及其相關(guān)認(rèn)知障礙的防治

WMH的預(yù)防可以分為一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。WMH的一級(jí)預(yù)防的目的是在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)之前消除相關(guān)的危險(xiǎn)因素。二級(jí)預(yù)防策略是在認(rèn)知功能或情緒癥狀變得明顯之后開始的，目的是防止向癡呆的發(fā)展[15]。研究表明，代謝性疾病、炎癥和微血管改變，在促進(jìn)認(rèn)知功能下降中起著重要作用[38-45]。因此，治療慢性疾病，例如肥胖、糖尿病和高血壓，可能是防止白質(zhì)病變和認(rèn)知障礙的發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵之一。

僅針對(duì)已知的血管危險(xiǎn)因素如控制血壓、血糖、降脂等，并沒(méi)有確切的試驗(yàn)證實(shí)可以減少WMH的進(jìn)展及VCI的發(fā)生。因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明這些代謝、炎癥和微血管改變與WMH之間的關(guān)系和相關(guān)機(jī)制。減肥藥物是否對(duì)認(rèn)知結(jié)局造成影響，尚無(wú)相關(guān)研究。目前也還沒(méi)有足夠的證據(jù)證明抗炎、物理鍛煉、血管護(hù)理等治療能夠預(yù)防和治療VCI。

在二級(jí)預(yù)防中，目前膽堿酯酶抑制劑、中樞煙堿受體調(diào)節(jié)劑、N-甲基-d-天冬氨酸受體拮抗劑等藥物臨床實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)WMH導(dǎo)致的VCI有一定療效[36，41]。然而，阻止WMH的進(jìn)展是否是有效的治療目標(biāo)，并且使用哪種干預(yù)及何時(shí)開始干預(yù)，仍有疑問(wèn)，并應(yīng)成為未來(lái)研究的主題。另外，考慮到CSVD的異質(zhì)性，未來(lái)的研究也應(yīng)側(cè)重于血管認(rèn)知障礙患者的個(gè)體化治療方案的確定。

WMH是認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的重要因素，但WMH導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制并不清楚，需要進(jìn)一步深入研究。WMH目前的影像學(xué)標(biāo)志物并不是預(yù)測(cè)認(rèn)知功降低的單一因素及敏感指標(biāo)。生物學(xué)上也缺乏特異性的敏感標(biāo)志物對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行解釋。因此未來(lái)研究重點(diǎn)應(yīng)該從影像、生物標(biāo)志物角度對(duì)WMH進(jìn)行病因及發(fā)病機(jī)制的評(píng)估，進(jìn)一步建立預(yù)后的預(yù)測(cè)模型，為早期干預(yù)、藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)提供新的契機(jī)。