劉近明 趙國榮 鄒俊駒 唐 菲 梅 明

湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (湖南 長沙， 410208)

中醫(yī)肝脾相關(guān)理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》，經(jīng)后世不斷發(fā)展，內(nèi)容日趨完善，是指導(dǎo)現(xiàn)代中醫(yī)臨床尤其是中醫(yī)肝病臨床的重要理論之一。而腸-肝軸則是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個學(xué)說，最早由馬歇爾(Marshall)于1998年提出[1]。即腸道屏障受損后，細(xì)菌移位、內(nèi)毒素進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，激活肝臟庫普弗細(xì)胞等，進(jìn)而釋放一系列炎癥因子，造成肝臟免疫損傷及炎癥反應(yīng)；另一方面，各種細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)之間相互作用和相互影響，也誘導(dǎo)腸道黏膜及遠(yuǎn)隔器官損傷。目前很多研究表明，酒精性肝病(ALD)的發(fā)生、發(fā)展都與腸-肝軸有著密切關(guān)系[2,3]。酒精等致病因素致腸屏障功能受損，大量內(nèi)毒素通過腸-肝軸引起肝臟免疫損傷，并通過免疫機(jī)制進(jìn)一步損傷腸屏障功能，形成惡性循環(huán)。腸-肝軸在ALD、肝硬化發(fā)生發(fā)展中的作用已日益受到重視，成為目前研究熱點(diǎn)。

筆者通過分析對比中醫(yī)肝脾相關(guān)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-肝軸”學(xué)說在生理、病理和治療方面的內(nèi)在相關(guān)性，結(jié)合“腸-肝軸”學(xué)說與ALD的最新研究進(jìn)展，探討該病的病理機(jī)制和中醫(yī)藥研究思路。

1 兩種理論的相關(guān)性

1.1 肝脾相關(guān)與“腸-肝軸”的生理相關(guān)性

1.1.1 臟腑功能的相關(guān)性 中醫(yī)“肝”的功能主要是主疏泄和藏血。中醫(yī)藏象學(xué)說認(rèn)為，肝為風(fēng)木之臟，性喜調(diào)達(dá)，具有協(xié)調(diào)人體氣機(jī)，推動血液運(yùn)行等作用。肝主疏泄，是指肝氣具有疏通、暢達(dá)全身氣機(jī)，進(jìn)而促進(jìn)津液精血的運(yùn)行輸布、脾胃之氣的升降、膽汁的分泌排泄以及情志的舒暢；肝主藏血，是指肝臟具有貯藏、統(tǒng)攝血液，調(diào)節(jié)血量和防止出血的功能。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中肝臟的功能包括解毒、代謝、分泌膽汁、造血儲血及調(diào)節(jié)循環(huán)血量、調(diào)節(jié)免疫功能。其中分泌膽汁幫助消化，通過代謝功能將胃腸道攝入的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為機(jī)體自身營養(yǎng)物質(zhì)的過程，可歸于“肝主疏泄”；而肝臟儲血及調(diào)節(jié)循環(huán)血量的功能，則歸于“肝藏血”。

中醫(yī)“脾”的功能主要是主運(yùn)化、升清和統(tǒng)血。脾主運(yùn)化，指脾把飲食水谷轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)進(jìn)行消化、吸收和運(yùn)輸?shù)墓δ?。這一過程是整個飲食物代謝過程的中心環(huán)節(jié)，也是后天維持人體生命活動的主要生理功能。而中醫(yī)肝脾相關(guān)理論中的“脾”，不僅是指脾主運(yùn)化功能，實際上包括了人體消化吸收的其他臟腑如胃、小腸和大腸[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-肝軸”中的“腸”主要包括小腸、大腸，其消化吸收功能，屬于中醫(yī)“脾”的功能毋庸質(zhì)疑。而腸道屏障功能，即腸道將細(xì)菌或內(nèi)毒素和其他多余的代謝產(chǎn)物等類似“糟粕”控制在腸內(nèi)而不被血液吸收的功能，則是脾主運(yùn)化、胃主通降、小腸“泌別清濁”及大腸“傳化糟粕”的功能體現(xiàn)。

1.1.2 生理相關(guān)性 肝脾相關(guān)，在生理上主要表現(xiàn)為肝主疏泄和脾主運(yùn)化功能之間的相互為用、肝藏血與脾統(tǒng)血的相互協(xié)調(diào)關(guān)系，共同在人體的飲食物消化、血液代謝過程中發(fā)揮重要作用。其中肝脾相關(guān)在飲食物消化吸收方面最為重要。肝主疏泄功能正常，調(diào)暢氣機(jī)，協(xié)調(diào)脾胃升降，疏利膽汁分泌順暢，則有助于脾胃對飲食物的消化、吸收和轉(zhuǎn)輸。脾為“氣血生化之源”，脾氣健旺，運(yùn)化正常，水谷精微充足，氣血生化有源，肝氣得以濡養(yǎng)而使肝氣沖和調(diào)達(dá)，亦有利于肝主疏泄功能的發(fā)揮。即所謂“土得木而達(dá)”,“木賴土以培之”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-肝軸”學(xué)說認(rèn)為[5]，腸道和肝臟在結(jié)構(gòu)和功能上存在密切的聯(lián)系。兩個器官的胚胎起源相同，即前腸，腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞的前體起源于發(fā)育中的肝臟。兩個器官在解剖上，是通過門靜脈系統(tǒng)相互聯(lián)系，腸道來源的血液進(jìn)入體循環(huán)前必須經(jīng)過門脈系統(tǒng)流經(jīng)肝臟，肝臟的血供約80%來自門靜脈，腸黏膜淋巴細(xì)胞在兩個器官間遷移從而防御病原體，穿過腸黏膜屏障到達(dá)肝臟，腸道的免疫反應(yīng)釋放大量的促炎細(xì)胞因子，可以通過門靜脈進(jìn)入肝臟；同時肝臟本身對腸道來源的淋巴細(xì)胞具有一定的調(diào)節(jié)功能。腸道黏膜構(gòu)成人體同外源性物質(zhì)接觸的第一道防線，肝臟則構(gòu)成人體的第二道防線。正常情況下，腸粘膜屏障可允許少量內(nèi)毒素通過腸道進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，以維持肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處于活化狀態(tài)。

1.2 肝脾相關(guān)與“腸-肝軸”的病理相關(guān)性 中醫(yī)肝脾相關(guān)，在生理上相互為用，在病理上則相互影響，相互傳變。肝脾傳變方式無外乎肝病傳脾和脾病傳肝。肝病傳脾又可根據(jù)虛實病機(jī)分為肝盛乘脾和肝虛傳脾兩種，常見的證型有肝脾氣滯證、肝郁脾虛證、肝脾濕熱證和肝脾血瘀證等，其病機(jī)共同點(diǎn)是由于多種原因致肝疏泄失職，橫逆?zhèn)髌?，脾失運(yùn)化，水谷精微失于消化吸收，清濁相混而下，這是肝病及脾。另外，由于脾失運(yùn)化，濕濁內(nèi)生，困阻脾氣，中焦氣機(jī)不暢，影響肝之疏泄，導(dǎo)致“土虛木乘”或“土壅木郁”之證，則為脾病及肝，同樣可有虛實之分。癥狀共同點(diǎn)是腹脹、納呆、腹瀉的同時伴有胸脅滿悶不適、情志不舒。肝膽疏泄失常還可致膽液外泄，形成黃疸、臌脹等病。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-肝軸”中，腸道和肝臟在病理上也是相互作用的。如果腸黏膜出現(xiàn)萎縮、損傷、腸道菌群失調(diào)，腸通透性增加，就會導(dǎo)致細(xì)菌或(和)內(nèi)毒素移位，從而形成腸源性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而直接損傷肝臟并誘發(fā)和加重全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙。這一病理過程與“脾病傳肝”有關(guān)；肝臟功能不全可引起腸道分泌、吸收、運(yùn)動、屏障、循環(huán)等方面的功能障礙，又與“肝病傳脾”相關(guān)；反之腸功能不全也可影響肝損傷的修復(fù)，甚至加重肝臟的損傷程度，形成惡性循環(huán)。

1.3 肝脾相關(guān)與“腸-肝軸”的治療相關(guān)性 肝脾相關(guān)，在治療上強(qiáng)調(diào)“肝病實脾，脾病調(diào)肝”的肝脾同治原則。“肝脾同治”始于《難經(jīng)》，“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉”?！秲?nèi)經(jīng)》亦曰，“厥陰不治，求之陽明”。而《金匱要略》提出，“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之。中工不曉相傳，見肝之病，不解實脾，惟治肝也”。古代醫(yī)家重視肝脾同調(diào)，認(rèn)為“脾實，則肝自愈”，多采取瀉肝實脾，或培土養(yǎng)木之法。近代醫(yī)家進(jìn)一步完善肝脾相關(guān)理論，如張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言:“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木自理”；清代葉天士在臨證中重視肝與脾胃的關(guān)系，言“補(bǔ)脾必以疏肝，疏肝即以補(bǔ)脾也”。并創(chuàng)制肝胃同治的方法，豐富了肝脾相關(guān)理論。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-肝軸”學(xué)說強(qiáng)調(diào)在治療肝臟疾病本身的同時，重視改善腸道功能，調(diào)整腸道菌群，保護(hù)腸道屏障功能，降低腸黏膜通透性?？梢?，這與中醫(yī)的肝脾同治原則，實為理念想通，其治療相關(guān)不言而喻。

2 兩種學(xué)說與酒精性肝病

2.1 肝脾相關(guān)理論與酒精性肝病 ALD是由乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝細(xì)胞的破壞與毒性作用所引起的，以肝臟代謝紊亂為基礎(chǔ)的急、慢性肝損害。ALD疾病譜包括脂肪肝、脂肪性肝炎、急性酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和肝硬化。脂肪變性和早期脂肪性肝炎在停止使用酒精后是可逆的。目前，在中國，酒精已成為僅次于肝炎病毒的導(dǎo)致肝損害的第二大病因。

中醫(yī)學(xué)中雖無ALD之稱，但對飲酒傷肝的認(rèn)識和論述已有悠久的歷史，如“傷酒”、“酒癖”、“酒鼓”、“酒疸”等。認(rèn)為本病的發(fā)生，內(nèi)因稟賦不足，外發(fā)脾胃失健，在此基礎(chǔ)上，若長期過量飲酒，酒毒濕熱之邪作用于人體，致使脾失健運(yùn)，肝失疏泄，濕熱蘊(yùn)積于脾胃，痰濕內(nèi)生，最終導(dǎo)致氣滯、痰濕、血瘀互結(jié)，積于脅下而成。其早期病位主要在肝脾，其病機(jī)也主要體現(xiàn)了中醫(yī)肝脾相關(guān)理論。

2.1.1 長期過量飲酒可傷及五臟，尤以肝脾二臟首當(dāng)其沖 《內(nèi)經(jīng)》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行”。酒，其形為水，酒的代謝同樣依賴脾的運(yùn)化、轉(zhuǎn)輸，肺的宣發(fā)、肅降、通調(diào)水道，肝的疏泄，腎的氣化等臟腑的協(xié)同作用。故酒毒侵入人體，易損害脾胃肝膽，傷及肺腎，嚴(yán)重時影響及心。過量飲酒，酒毒首先損傷脾胃，脾喜燥惡濕，酒質(zhì)之濕影響脾的運(yùn)化功能，致水濕聚而不行；又影響胃之和降，使胃氣上逆。酒毒濕熱內(nèi)蘊(yùn)，脾胃功能失調(diào)，土壅木郁，致肝膽疏泄失常；且酒毒可直接損傷肝膽。酒入于胃，其烈性聚于肝膽，《諸病源候論》在“惡酒候”中強(qiáng)調(diào)“酒者，……入于胃則酒脹氣逆，上逆于胸，內(nèi)熏于肝膽，故令肝浮膽橫”。酒濁上擾心神或酒濕聚而成痰，痰火相并可閉塞心竅；酒毒傷肺，肺失宣發(fā)、肅降，而發(fā)喘咳；酒毒傷腎，可影響腎主水及氣化功能，而為小便不利、赤白濁等癥。

2.1.2 肝脾兩臟在酒癖發(fā)病過程中的重要作用 肝體陰而用陽，肝之體陰為血，肝之用陽為氣，肝藏血，主疏泄、性喜條達(dá)；脾屬土，主運(yùn)化，為氣血生化之源。肝木與脾土生理上相互聯(lián)系，病理上相互影響。對脾而言，木不疏土或木旺克土，均可影響脾之運(yùn)化；對肝而言，土壅木郁，可致肝之疏泄失司?！吧w酒之傷人，濕而且熱，永久不變”，最易助熱生火，聚濕成痰。脾主運(yùn)化水谷精微，主升清，為后天之本；小腸主受盛化物，泌別清濁。酒濕濁毒，蘊(yùn)而不化，阻滯氣血，氣、血、痰與濕熱酒毒相搏結(jié)，而成痞塊，停于脅下而成癖證?？梢夾LD起于酒濕傷脾，脾運(yùn)化功能失常，小腸不能泌別清濁(腸屏障受損，通透性異常)，致使?jié)穸緝?nèi)蘊(yùn)〔包括血中脂多糖(LPS) 增加〕，損及于肝而發(fā)此病。

2.2 腸-肝軸學(xué)說與酒精性肝病 ALD的早期研究發(fā)現(xiàn)門靜脈循環(huán)中細(xì)菌內(nèi)毒素水平升高，提示腸源性“毒素”在ALD的作用。飲酒會破壞腸上皮屏障，并導(dǎo)致腸道通透性增加，這越來越多地被認(rèn)為是ALD發(fā)生發(fā)展的一個關(guān)鍵因素。細(xì)菌內(nèi)毒素， LPS，是一種典型的微生物源性的炎癥信號，可通過激活Toll樣受體4(TLR4)導(dǎo)致ALD炎癥。酒精飲用量與腸道菌群的改變有關(guān)，腸道微生物中共生和致病菌群的平衡失調(diào)可能導(dǎo)致ALD出現(xiàn)異常的腸-肝軸。細(xì)菌去污可改善人和動物模型的ALD。大量研究顯示，ALD存在異常的“腸-肝軸”，這與傳統(tǒng)中醫(yī)酒濕傷脾、肝脾相關(guān)的認(rèn)識具有相通之處，其肝脾同治的思想也存在于現(xiàn)代研究中，腸道也成為了防治酒精性肝病的重要靶位。

2.2.1 酒精可顯著影響腸屏障功能 腸黏膜的完整性是由一些結(jié)構(gòu)的功能決定的這些結(jié)構(gòu)包括：腸上皮細(xì)胞管腔表面上的防御素保護(hù)層、腸上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白、腸壁的腸免疫細(xì)胞[6]。酒精對腸道的這些結(jié)構(gòu)功能有直接的影響，酒精和/或其代謝物也可通過血流間接影響這些功能[7]。飲用高度酒時，急性酒精中毒可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞損傷和死亡[8]。此外，血中酒精濃度的升高與結(jié)腸上皮細(xì)胞緊密連接中相關(guān)的重要蛋白mRNA表達(dá)水平的降低有關(guān)[9]。乙醛是一種劇毒的酒精代謝產(chǎn)物，它破壞了緊密連接，從而導(dǎo)致慢性酒精中毒引起的腸道通透性增加[10]。研究表明，酒精引起小鼠晝夜節(jié)律鐘的破壞，不僅導(dǎo)致腸道通透性增加，而且加重酒精引起的肝臟損傷和炎癥[11]。

2.2.2 酒精可改變腸道菌群的構(gòu)成 在酒精引起的腸道微生物變化的研究表明，在小鼠喂食酒精后門靜脈系統(tǒng)的菌群構(gòu)成出現(xiàn)變化[12]。相比對照組小鼠的大部分細(xì)菌都是類桿菌和厚壁菌門，酒精喂養(yǎng)小鼠的放線菌則急劇增加，且厚壁菌門的比例超過了類桿菌[12]。在ALD小鼠模型的另一個研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌移位是在微生物的變化之前就已發(fā)生，且細(xì)菌移位與小腸中殺菌C型凝集素Reg3g和Reg3b的表達(dá)減少有關(guān)[13]。

2.2.3 ALD患者存在明顯的腸-肝軸受損 研究顯示，在門靜脈高壓患者中，腸黏膜屏障功能受損，導(dǎo)致患者腸“泄漏”增加[14]，進(jìn)入肝臟的LPS增加。第一LPS可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的聚集和激活以及促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；第二，LPS可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能并導(dǎo)致膽汁淤積[15]；第三、LPS和促炎性細(xì)胞因子在肝內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生肝細(xì)胞急性時相反應(yīng)，包括血清淀粉樣蛋白A、脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白、Il0-6和銅藍(lán)蛋白[16～18]。正常肝細(xì)胞在門靜脈的“解毒”中起作用，包括消除LPS[19,20]。在不同的研究中觀察到隨著腸道通透性的增加酒精性肝硬化患者腸道菌群的變化以及它們向肝臟和腹水的移位[21]的情況。在晚期ALD中，腸-肝軸的潛在臨床意義之一是擴(kuò)散了細(xì)菌感染，通常表現(xiàn)為亞急性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病或嚴(yán)重地全身性感染[22]。使用利福昔明(Rifaximin)進(jìn)行選擇性腸道凈化可改善肝性腦病，對晚期ALD患者進(jìn)行選擇性腸道去污是對治療有益的[23]。

2.2.4 腸道是防治ALD的重要靶位 酒精會破壞腸道屏障功能，因此可以通過防治酒精引起的腸道“泄漏”和/或恢復(fù)酒精引起的缺陷治療ALD。例如，酒精誘導(dǎo)的鋅缺乏可加重腸屏障功能受損[24]。而對慢性酒精喂養(yǎng)小鼠給予鋅可恢復(fù)酒精引起的腸功能障礙[25]。

另一種方法是糾正與飲酒相關(guān)的腸道菌群失衡。對慢性酒精喂養(yǎng)的小鼠給予鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)可導(dǎo)致小鼠糞便pH值降低，抑制血清內(nèi)毒素水平與酒精性肝損傷(ALT和脂肪變性)[12]。在小鼠持續(xù)酒精喂養(yǎng)中進(jìn)行鼠李糖乳桿菌治療產(chǎn)生的這些效果，與基于緊密連接蛋白表達(dá)的腸道通透性的改善有關(guān)[12]。膳食補(bǔ)充劑對ALD的作用已引起關(guān)注，因長期飲酒往往與營養(yǎng)素和維生素攝入不足相關(guān)聯(lián)。慢性飲酒導(dǎo)致鋅缺乏是一個公認(rèn)的結(jié)果[24]。鋅缺乏加重酒精性肝損傷，以及酒精對腸道通透性的負(fù)面影響[24]。膳食鋅缺乏導(dǎo)致酒精引起的血清內(nèi)毒素水平升高，以及放大了酒精中毒性肝損傷和炎癥的大多數(shù)致病特征[25]。乳骨橋蛋白是牛奶的一種成分，被發(fā)現(xiàn)可減輕ALD小鼠的酒精性肝損傷和降低血清內(nèi)毒素含量[26]。在大鼠十二指腸腔內(nèi)表面施用15%酒精溶液或紅葡萄酒可增加十二指腸滲透性，這可通過使用褪黑素來預(yù)防[27]。褪黑素是由腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生，它可以作為一種有效的抗氧化劑。

3 小結(jié)

ALD患者存在異常的“腸-肝軸”，過量酒精攝入誘導(dǎo)的腸道通透性增加及腸道菌群改變是促進(jìn)ALD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，其發(fā)病機(jī)制中的異?！澳c-肝軸”與傳統(tǒng)中醫(yī)酒濕傷脾、肝脾相關(guān)的認(rèn)識具有相通之處，肝脾同治的思想貫穿于歷代醫(yī)家及現(xiàn)代治療學(xué)中，腸道是防治ALD的重要靶位。雖然目前以肝脾同治為指導(dǎo)思想的中醫(yī)藥防治ALD的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍缺乏大樣本隨機(jī)對照臨床研究的驗證及作用環(huán)節(jié)和作用靶點(diǎn)的更深入闡釋。針對“腸-肝軸”的病理機(jī)制進(jìn)行藥理作用與物質(zhì)基礎(chǔ)研究，將對傳統(tǒng)中醫(yī)肝脾相關(guān)理論的現(xiàn)代詮釋以及中醫(yī)藥防治ALD的能力提升提供了重要思路。