張立營 趙權

補體是一組存在于人和動物體液中及細胞表面,經(jīng)活化后具有生物活性,可介導免疫和炎癥反應的蛋白,也稱為補體系統(tǒng),補體系統(tǒng)由近40種成分組成,多數(shù)組分為糖蛋白,包括：固有成分13種,C1q、C1r、C1s、C2～C9、D因子及B因子；調(diào)節(jié)蛋白10種；補體受體10種等,在1890年由比利時醫(yī)生J.Bordet發(fā)現(xiàn),1894他進一步通過細菌抗血清實驗證實補體的存在。補體系統(tǒng)識別威脅之后,可以激活機體的免疫反應、靶細胞的調(diào)理素反應機制以及補體的直接殺傷作用。傳統(tǒng)觀點認為,補體的這種作用能抑制腫瘤的生長[1-2]。近年來,隨著腫瘤免疫治療的不斷發(fā)展,補體系統(tǒng)在腫瘤免疫中的作用開始被重視。新近有研究發(fā)現(xiàn),補體可通過改變腫瘤微環(huán)境促進腫瘤生長,這一進展使研究者們重新審視炎癥微環(huán)境對腫瘤發(fā)生與發(fā)展的影響[2-4]。本文對補體活化與腫瘤免疫監(jiān)視、免疫逃逸的相關研究進展進行了綜述,旨在為抗腫瘤免疫治療提供新的策略。

1 補體對腫瘤的免疫監(jiān)視效應

大量研究證明,補體系統(tǒng)在抗體介導的對腫瘤殺傷作用中發(fā)揮著輔助作用[5]。細胞惡變過程中,許多與腫瘤發(fā)生相關的基因和表型的變化改變了細胞膜的形態(tài)和成分,細胞膜成分的改變?nèi)缂毎ぬ腔母淖?、膜磷脂代謝的異常等引起了補體對腫瘤細胞的識別。雖然目前沒有確切的證據(jù)證明存在補體介導的腫瘤免疫監(jiān)視效應,但一些研究支持補體具有識別惡性腫瘤細胞的能力。在非小細胞肺癌患者的血清中,C5a水平顯著升高,提示C5a可能由腫瘤組織產(chǎn)生隨后進入血液循環(huán)。在小鼠乳腺癌移植瘤模型中,研究人員發(fā)現(xiàn)移植瘤局部出現(xiàn)了補體活化,若敲除該模型小鼠補體C3的基因,移植瘤的生長速度和轉(zhuǎn)移率均明顯上升。卵巢癌患者腹水中的C3a和可溶性C5b-9水平也有異常升高[6-7]。以上研究均支持補體系統(tǒng)對腫瘤的免疫監(jiān)視效應。然而,補體對腫瘤細胞的識別以及補體活化的機制尚未明確。

補體也可通過特異性抗體與細胞膜表面相應抗原結(jié)合,形成復合物而激活補體經(jīng)典途徑,形成MAC對腫瘤細胞發(fā)揮裂解效應,即補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity,CDC)作用。既往研究認為[8-9],宮頸癌、甲狀腺乳頭狀癌、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤是通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)的,而原始淋巴細胞系、多發(fā)性骨髓瘤則通過旁路途徑激活補體系統(tǒng)。肺癌細胞系在沒有外源補體成分存在的情況下同樣可以產(chǎn)生C5a,表明除了補體激活的傳統(tǒng)途徑之外,腫瘤細胞可能也通過其他的途徑激活補體[10-11]。

2 補體激活促進腫瘤發(fā)生

隨著近年來各項研究的展開,越來越多的證據(jù)似乎支持著與上述相反的觀點：補體不僅沒有起到抑制腫瘤的作用,反而促進了腫瘤的發(fā)展。

2.1 補體成分促進腫瘤生長 在小鼠黑色素瘤模型中,Janelle等[12]發(fā)現(xiàn)補體C3耗竭使補體活化受到短暫抑制時,T淋巴細胞激活,細胞毒性T淋巴細胞的抗腫瘤效應明顯增強,提示補體可減弱細胞毒性T細胞的抗腫瘤活性。補體系統(tǒng)的另一類重要成分補體調(diào)節(jié)蛋白 (complement regulatory proteins,CRP)在腫瘤逃避免疫攻擊中也起到了重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)CRP在多種腫瘤細胞表面高表達,可抑制補體對腫瘤細胞的溶解作用,幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊,促進腫瘤生長[13-14]。

2.2 補體促進腫瘤血管形成 血管生成對惡性實體腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移乃至預后都有著極其重要的意義。新生血管的形成和腫瘤的侵襲性直接相關。補體可直接或間接參與血管形成。有研究發(fā)現(xiàn)[15-16],C3a和C5a可刺激視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡膜細胞分泌VEGF,且具有劑量依賴性。最近的研究發(fā)現(xiàn)[17-18],C1q在結(jié)腸癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤的血管中均有表達,而且在黑色素瘤小鼠模型中,C1q的缺失可以減少腫瘤血管生成,抑制腫瘤的生長。這些研究均證實補體可改善內(nèi)皮細胞功能并促進VEGF的表達,進而促進腫瘤血管生成。多數(shù)學者認為,新生血管的結(jié)構(gòu)特點使惡性腫瘤組織發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移成為可能。因此,惡性實體腫瘤中新生血管的定量被認為是一種重要的獨立的預后標志[19-20]。

2.3 補體促進腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤細胞具有向周圍組織侵襲和向遠處組織轉(zhuǎn)移的能力,即浸潤和轉(zhuǎn)移,這是惡性腫瘤和良性腫瘤最重要的區(qū)別[21-22]。惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的一個主要機制為細胞由上皮表型向間充質(zhì)的衍變,也被稱為上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-tomesenchymal transition,EMT)。惡變的細胞通過EMT機制,增加了腫瘤細胞的局部浸潤能力,使其更加容易進入腫瘤血管、隨血流運輸、侵出腫瘤血管,最終形成轉(zhuǎn)移。補體蛋白參與了這一浸潤和轉(zhuǎn)移過程,補體激活也可以誘導腫瘤細胞基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)的MMP-2 和MMP-9的釋放和激活,從而促進腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[23-24]。

3 總結(jié)

補體在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用,但這種作用具有兩面性,是抑瘤還是促瘤、決定因素是什么、是否在特定條件下會出現(xiàn)特定的效果,這些問題依然值得進一步探討。但是,現(xiàn)在有關補體的研究還并不全面,利用補體進行相關腫瘤的早期判斷和預后機制還并不完善。有關研究人員雖然發(fā)現(xiàn)了很多在腫瘤內(nèi)特異性表達的炎癥因子,但是相應的治療手段也并不全面。相信隨著補體系統(tǒng)和腫瘤之間作用機制的深入研究,補體在腫瘤診斷中的價值將被不斷發(fā)掘。