蔣鵬飛，李怡琛，彭清華，3#，陳向東（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410208；2.中醫(yī)藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410007）

局部降眼壓藥物是原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（Primary open-angle glaucoma，POAG）的重要治療手段，其中前列腺素類似物（Prostaglandin analogues，PGA）滴眼液是首選藥物[1]。PGA滴眼液通過(guò)增加房水從葡萄膜鞏膜途徑流出而降低眼壓，其機(jī)制為PGA滴眼液可促進(jìn)睫狀肌產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），而MMP可通過(guò)降解葡萄膜鞏膜途徑中的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，減少房水外流的阻力，從而發(fā)揮降低眼壓的作用；然而MMP不僅存在于睫狀肌，還存在于其他組織如角膜，因此該藥可作用于角膜基質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致角膜厚度的改變[2-3]。但也有臨床研究者對(duì)PGA滴眼液是否會(huì)導(dǎo)致角膜厚度變化持不同意見(jiàn)[4]。目前尚未見(jiàn)針對(duì)該方面研究較為全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為此，本研究通過(guò)Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了局部應(yīng)用PGA滴眼液對(duì)POAG患者角膜厚度的影響，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法和分配隱藏。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 患者明確診斷為POAG；年齡18～80歲；初始眼壓＜30 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；未曾使用過(guò)其他降眼壓藥物或滴眼液，且無(wú)相關(guān)藥物使用禁忌證；無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等疾病；無(wú)需長(zhǎng)期服用其他藥物。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予PGA滴眼液；對(duì)照組患者給予常規(guī)治療藥物或安慰劑，包括酒石酸溴莫尼定滴眼液、馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液、碳酸酐酶抑制劑、透明質(zhì)酸鈉滴眼液等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①中央角膜厚度（CCT）；②頂端角膜厚度（ACT）；③最薄角膜厚度（TCT）；④眼壓。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；③個(gè)案報(bào)道；④重復(fù)發(fā)表或內(nèi)容相似的文獻(xiàn)；⑤原始文獻(xiàn)非RCT；⑥無(wú)法從原始文獻(xiàn)獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等。中文檢索詞為“前列腺素類似物”“青光眼”“角膜厚度”等；英文檢索詞為“Prostaglandin analogues”“Glaucoma”“Corneal thickness”等。檢索時(shí)限均為2008年1月1日至2018年1月1日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩，并對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，如有分歧由第三位研究者裁決或集體討論解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、年齡、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2推薦的評(píng)價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）有無(wú)失訪或退出，包括失訪的例數(shù)和原因；（3）有無(wú)分配隱藏；（4）是否采用盲法；（5）有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）有無(wú)其他偏倚。得4～6分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，得1～3分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，得0分為不清楚[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。以均數(shù)差（MD）作為連續(xù)性變量的統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%置信區(qū)間（CI）。對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)存在臨床異質(zhì)性時(shí)，繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得169篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)119篇，英文文獻(xiàn)50篇；閱讀文題、摘要及全文后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入 6 篇文獻(xiàn)[6-11]，其中 3 篇[6-7，11]為中文文獻(xiàn)，3篇[8-10]為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

2.2 納入研究基本信息

6項(xiàng)研究合計(jì)527例患者，其中試驗(yàn)組334例，對(duì)照組193例，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究[6-11]均報(bào)道了采用隨機(jī)分組，僅1項(xiàng)研究[11]未提及具體隨機(jī)方法，其余均為隨機(jī)數(shù)字表法[6-10]；所有研究[6-11]的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均正確，組間分配均平衡；5項(xiàng)研究[6-10]報(bào)道患者均簽署了知情同意書(shū)，僅1項(xiàng)研究[11]未提及是否簽署了知情同意書(shū)；所有研究[6-11]均未采用意向性治療（ITT）分析，均未提及隨機(jī)方案的隱藏、盲法的實(shí)施；2項(xiàng)研究[6，9]報(bào)道了退出與失訪，且均說(shuō)明了退出與失訪的人數(shù)及原因。經(jīng)評(píng)價(jià)，1項(xiàng)研究[11]為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余研究[6-10]均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，詳見(jiàn)圖2、圖3。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Bias risk chart

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 3 Bias chart of bais risk

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CCT 6項(xiàng)研究均報(bào)道了CCT[6-11]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者CCT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－13.63，95%CI（－28.50，1.23），P＝0.07]。

2.4.2 ACT 1項(xiàng)研究報(bào)道了ACT[6]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者ACT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－7.53，95%CI（－19.46，4.40），P＝0.22]。

圖4 兩組患者CCT的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot for Meta-analysis of CCT in 2 groups

圖5 兩組患者ACT的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot for Meta-analysis of ACT in 2 groups

2.4.3 TCT 1項(xiàng)研究報(bào)道了TCT[6]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者TCT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－5.87，95%CI（－17.69，5.95），P＝0.33]。

圖6 兩組患者TCT的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot for Meta-analysis of TCT in 2 groups

2.4.4 眼壓 2項(xiàng)研究報(bào)道了眼壓[6，11]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者眼壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－5.44，95%CI（－14.90，4.02），P＝0.26]。

圖7 兩組患者眼壓的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot for Meta-analysis of intraocular pressure in 2 groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

以CCT為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖8。由圖8可知，各研究散點(diǎn)均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，對(duì)稱性較好，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)論較可靠。

圖8 CCT的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of CCT

3 討論

在POAG的治療中，PGA滴眼液療效確切，臨床使用頻率較高，但有學(xué)者認(rèn)為該類藥物會(huì)使患者角膜變薄[12]。一項(xiàng)使用PGA滴眼液4年的回顧性研究結(jié)果顯示，其只在使用初期（前2年）會(huì)降低CCT，在后續(xù)治療期間（后2年）CCT并無(wú)明顯改變[4]。Meda R等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在停止使用PGA滴眼液后，CCT會(huì)逐漸增加。也有研究認(rèn)為，PGA滴眼液對(duì)CCT的影響不明顯，與使用前相比，使用后CCT降低不到25 μm，使用前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。另有研究認(rèn)為，人工淚液可增加角膜纖維數(shù)量，PGA滴眼液聯(lián)合人工淚液可改善患者角膜厚度降低的程度[15]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，給予PGA滴眼液與給予常規(guī)治療藥相比，CCT、ACT、TCT、眼壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，PGA滴眼液對(duì)POAG患者的角膜厚度無(wú)顯著影響。

本研究的局限性在于：所納入的文獻(xiàn)樣本量較小，可能對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響，從而降低檢驗(yàn)效能，不排除產(chǎn)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。并且，所納入的文獻(xiàn)地域范圍較廣（涉及亞洲、歐洲、美洲），各地的研究方法與指標(biāo)不盡相同，相關(guān)差異可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚。另外，納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)有限，且未能對(duì)PGA滴眼液的安全性進(jìn)行分析，故該類藥物對(duì)角膜或眼表其他組織的影響尚未完全明確。因此，本研究結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。