李軻，馬愛霞

（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京 211198）

目前，隨著我國居民心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）危險因素的普遍暴露，CVD患者數(shù)量不斷增加?！吨袊难懿蟾?017》指出，從1990年至今，CVD一直位居我國人口死亡原因的首位；2015年，農(nóng)村、城市居民因CVD死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)的比例分別為45.01%、42.61%，這一比例遠遠高于腫瘤及其他疾病[1]。CVD極高的發(fā)病率和病死率也帶來了極大的經(jīng)濟負擔。2004年至今，因CVD住院總費用的年均增長速度遠高于國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的年均增速；2015年GDP增長速度為6.8%，而患者因CVD如急性心肌梗死、顱內(nèi)出血、腦梗死而住院的費用年均增長速度卻分別高達30.1%、18.1%、23.5%[1]。因此，亟需推進CVD一級預防工作。CVD一級預防是指對沒有確診或缺乏CVD癥狀的患者采取的預防措施。目前，我國CVD一級預防工作以干預人群的生活方式為主，而在相關(guān)藥物防治方面還有較多欠缺。

從1977年發(fā)表在《Stroke》雜志上的一篇文章首次證實阿司匹林具有預防腦梗死的效果起，有多家研究機構(gòu)開展了有關(guān)阿司匹林用于CVD一級預防的研究，目前該類研究已多達10項以上，涵蓋超過10萬參與者[2]。阿司匹林成為國內(nèi)外指南推薦用于CVD一級預防的藥物，同時也是極少數(shù)被絕大部分指南所公認的防治CVD的抗栓類藥物。然而，相較于國外采用阿司匹林進行CVD一級預防已達20.8%～50%的覆蓋率[3]，我國阿司匹林的使用覆蓋率不容樂觀。楊兆軍等[4]在四省市對9 000例受試者的調(diào)查研究結(jié)果顯示，符合阿司匹林一級預防指征的人群實際的阿司匹林使用率僅為14.09%，遠低于當前國際水平。糖尿病為CVD的高危因素，因此糖尿病患者更應該重視CVD的一級預防，然而根據(jù)CCMR-3B研究結(jié)果顯示，在受訪的25 454例中國2型糖尿病患者中，按指南推薦應該進行CVD一級預防的亞組共計13 311例（占67.37%），但實際服用阿司匹林的患者卻僅有1 846例（占亞組人群的13.87%）[5]。由上述數(shù)據(jù)可知，我國目前應用阿司匹林進行CVD一級預防的現(xiàn)狀亟待改善。

另一方面，盡管已有很多研究結(jié)果顯示阿司匹林在預防CVD方面效果顯著，但患者獲益與阿司匹林帶來的風險及經(jīng)濟成本相比，究竟是利大于弊還是弊大于利，目前尚無統(tǒng)一定論。同時，有部分研究（如JPAD[6]）得出了陰性結(jié)果，即阿司匹林對于部分患者的效果極差。不僅如此，近年來不斷有大型臨床研究表明阿司匹林在CVD預防方面效果不佳，例如2018年歐洲心臟病學會年會上哈佛大學和牛津大學的研究團隊分別報告的ARRIVE試驗[7]與ASCEND試驗[8]的結(jié)果均顯示，對于CVD危險為中等的中老年人以及糖尿病患者，使用阿司匹林預防CVD的獲益很小。因此，阿司匹林應用于全人群一級預防的合理性和經(jīng)濟性仍存疑。

此外，目前大部分研究僅基于臨床療效對阿司匹林的獲益進行評價，而缺乏對于經(jīng)濟性的考量。基于此，本研究結(jié)合臨床療效，從經(jīng)濟性的角度對阿司匹林是否適用于我國全人群CVD一級預防進行藥物經(jīng)濟學評價，以期為相關(guān)臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

本模型基于2016年美國預防服務工作組（USPSTF）匯總分析[9]以及PLATO研究[10]獲得的數(shù)據(jù)進行模型假設(shè)以及模型構(gòu)建，利用TreeAge Pro 2011軟件，采用長期Markov模型對沒有確診或缺乏CVD癥狀的患者服用或不服用阿司匹林進行CVD一級預防這兩種干預措施作10年期成本-效用分析。長期Markov模型氣泡圖見圖1（圖中，單向箭頭表示只能從該狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一狀態(tài)但無法逆向轉(zhuǎn)移；雙向箭頭表示兩個狀態(tài)間可以相互轉(zhuǎn)移；弧形箭頭表示該狀態(tài)可自身轉(zhuǎn)移）。

圖1 長期Markov模型氣泡圖Fig 1 Long-term Markov model bubble diagram

1.1 模型假設(shè)

2016年USPSTF匯總分析一共納入了11項研究[6，11-20]，包含118 445例患者。其分析結(jié)果指出，阿司匹林能夠使非致死性心肌梗風險顯著降低22%（95%CI：0.71～0.87，P＜0.05），使全因死亡風險顯著降低6%（95%CI：0.89～0.99，P＜0.05）；而小劑量阿司匹林則能使非致死性腦卒中風險顯著降低14%（95%CI：0.76～0.98，P＜0.05），但同時會使消化道出血風險顯著增加58%（95%CI：1.29～1.95，P＜0.05）。該匯總分析結(jié)果指出，小劑量阿司匹林未能顯著降低患者CVD死亡的風險，同時也未顯著增加患者出血性腦卒中風險[9]。

基于此，本研究采用長期Markov模型，分別模擬服用阿司匹林和不服用阿司匹林的患者10年期的期望成本以及期望效用。本模型假設(shè)：（1）所有患者沒有冠心病、腦血管疾病以及外周動脈疾病的病史。（2）采用阿司匹林進行CVD一級預防的獲益均來源于降低患者發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中以及全因死亡的風險，風險的降低值參考USPSTF匯總分析結(jié)果[9]。同時，根據(jù)2009年抗栓試驗協(xié)作組（ATTC）薈萃分析的結(jié)果顯示，阿司匹林降低總?cè)巳簢乐匦难苁录L險主要歸因于降低非致死性心肌梗死風險[21]，因此不再將嚴重心血管事件納入模型，以避免重復計算。（3）所有患者在進入長期Markov模型前均假設(shè)處于無事件狀態(tài)。（4）所有的成本以及效用值均采用5%的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)。（5）長期Markov模型中，所有事件均發(fā)生在每個循環(huán)周期的中點，因此模擬結(jié)果采用半周期矯正。（6）模型的循環(huán)周期為1年，由于USPSTF匯總分析的結(jié)果數(shù)據(jù)來源于大型臨床研究，研究時限一般為5～10年，因此假設(shè)患者10年期間發(fā)生各事件的概率不變。

1.2 數(shù)據(jù)來源

1.2.1 轉(zhuǎn)移概率 本模型屬于動態(tài)模型，患者在不同的時點會處于不同的狀態(tài)。因此，本模型參考已有的研究文獻，獲取患者轉(zhuǎn)移至不同狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，并據(jù)此計算出患者的期望成本與期望獲益。

本模型一共包含10個轉(zhuǎn)移狀態(tài)：無事件、非致死性心肌梗死、心肌梗死后、非致死性腦卒中、腦卒中后、嚴重不良出血事件（包括胃腸道出血以及顱腦出血）、心肌梗死后出血、腦卒中后出血、心血管事件后死亡、其他原因死亡。模型中各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率主要來源于2016年USPSTF匯總分析結(jié)果以及通過檢索Web of Science、CNKI等數(shù)據(jù)庫獲取的國內(nèi)外發(fā)表的CVD相關(guān)文獻。USPSTF匯總分析總共納入了11項研究，每項研究均報道了阿司匹林組和無阿司匹林組發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的例數(shù)與樣本容量。其中，WHS 研究[11]僅報道了女性患者，JPAD[6]、ETDRS[12]、POPADAD[13]這3項研究僅報道了糖尿病患者，而JPPP研究[14]報道的是高血壓或糖尿病或血脂異常人群。由于這5項研究報道的干預對象范圍與本研究不符，故予以剔除。分別計算剩余研究中無阿司匹林組發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的比率。

根據(jù)圖1模型可知，無阿司匹林組CVD事件發(fā)生率越低，則阿司匹林組相較于無阿司匹林組的效果差距就越?。ǜ鶕?jù)USPSTF匯總分析的結(jié)果，阿司匹林使CVD事件發(fā)生率下降22%，則阿司匹林組CVD事件發(fā)生率＝無阿司匹林組CVD事件發(fā)生率×0.78），因此導致模型結(jié)果就越保守。據(jù)此，選取最保守的結(jié)果代入模型（見表1），其余的結(jié)果將在敏感性分析中進行報道。阿司匹林組的數(shù)據(jù)則根據(jù)無阿司匹林組的數(shù)據(jù)和USPSTF匯總得到的相對危險比（RR）計算得出。由PLATO研究結(jié)果可知，發(fā)生于潛在的非致死性腦卒中之前的非致死性心肌梗死不會導致任何后續(xù)的嚴重后果，而發(fā)生于潛在的非致死性心肌梗死之前的非致死性腦卒中也不會導致任何后續(xù)的嚴重后果[10]。

基于此，將非致死性心肌梗死與非致死性腦卒中這兩個轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率假設(shè)為0，心肌梗死后與腦卒中后這兩個轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率也假設(shè)為0；無事件、心肌梗死后、腦卒中后這三個轉(zhuǎn)移狀態(tài)轉(zhuǎn)移到自身的轉(zhuǎn)移概率由1減去其他分支的轉(zhuǎn)移概率獲得；由心肌梗死后/腦卒中后轉(zhuǎn)移至心肌梗死后出血/腦卒中后出血的轉(zhuǎn)移概率等于無事件狀態(tài)轉(zhuǎn)移至嚴重不良出血事件的轉(zhuǎn)移概率；其余狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率則來源于其他已發(fā)表的CVD臨床試驗結(jié)果。部分狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率參數(shù)見表2；其余狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率由表2中參數(shù)推算獲得。

表1 USPSTF匯總分析結(jié)果Tab 1 USPSTF summary analysis result

表2 部分狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率參數(shù)Tab 2 Transfer probability parameters between somestatus

1.2.2 成本 本研究從醫(yī)療服務支付者的角度考慮成本的計量，即只計算干預措施的直接成本，包括使用阿司匹林的相關(guān)成本，治療非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、胃腸道出血/顱腦出血以及患者死亡的成本（包括死亡前的手術(shù)費用以及其他挽救瀕死患者的醫(yī)療資源的消耗），以及發(fā)生心肌梗死、腦卒中后需要持續(xù)治療的成本。阿司匹林的相關(guān)成本由患者的就診費用和阿司匹林的藥物費用構(gòu)成；治療非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、胃腸道出血/顱腦出血以及發(fā)生心肌梗死、腦卒中后需要持續(xù)治療的成本則參考國家衛(wèi)生統(tǒng)計報告以及已發(fā)表的相關(guān)文獻數(shù)據(jù)（胃腸道出血/顱腦出血成本由于缺少中國患者數(shù)據(jù)而采用歐洲患者數(shù)據(jù)[24]）。假設(shè)：患者在進行治療期間的其他干預措施以及治療并發(fā)癥的費用均相同。為確保模型的模擬結(jié)果具有較高的信度，所有成本數(shù)據(jù)均選取已檢索到的文獻中報道的成本的較高值。各項目成本參數(shù)見表3。

表3 各項目成本參數(shù)（元）Tab 3 Cost parameters of each item（yuan）

1.2.3 效用 本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）作為健康產(chǎn)出的效果指標。QALY是由患者所處的轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值乘以患者處于該狀態(tài)的時間計算得出。其中，無事件狀態(tài)的健康效用值假設(shè)為1，死亡狀態(tài)的健康效用值假設(shè)為0；非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心肌梗死后、腦卒中后狀態(tài)的健康效用值是基于PLATO研究中對18 000多例患者進行的歐洲五維健康量表問卷調(diào)查[10]的結(jié)果進行確定；其余轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值則參考其他已發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)。各種轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值參數(shù)見表4。

表4 各種轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值參數(shù)Tab 4 Health utility parameters of various transfer states

2 結(jié)果

2.1 長期Markov模型結(jié)果分析

根據(jù)長期Markov模型結(jié)果得出，與無阿司匹林組比較，阿司匹林組患者10年期的健康產(chǎn)出增加了1.684 QALY，而成本則增加了5 729.221元。根據(jù)增量成本-效用分析，阿司匹林方案相較于無阿司匹林方案的增量成本-效用比（ICER）為3 401.686元/QALY，詳見表5。根據(jù)《2017年國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》數(shù)據(jù)顯示，2017年我國人均GDP約為59 660元[31]，因此阿司匹林組相較于無阿司匹林組的ICER值遠低于人均GDP。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于藥物評價的推薦意見，ICER小于1倍人均GDP時，可認為增加的成本是完全可以接受的[32]。因此，阿司匹林組10年期的增量成本被認為是完全可以接受，采用阿司匹林進行CVD一級預防具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。

表5 成本-效用分析結(jié)果Tab 5 Cost-utility analysis result

2.2 敏感性分析

本研究假設(shè)成本服從正態(tài)分布、轉(zhuǎn)移概率服從β分布，假設(shè)意愿支付價格（WTP）為1倍人均GDP。由于效用值的分布目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，且尚無CVD效用分布的相關(guān)理論，因此本研究對效用值進行確定性敏感性分析，而對成本和轉(zhuǎn)移概率進行概率性敏感性分析。

2.2.1 確定性敏感性分析 本研究對轉(zhuǎn)移狀態(tài)的效用值進行確定性敏感性分析。其中無事件與死亡狀態(tài)的效用值均來源于假設(shè)，因此不納入分析；其余的各轉(zhuǎn)移狀態(tài)的效用值的上限與下限則來源于已發(fā)表的同類文獻，相關(guān)參數(shù)見表6。根據(jù)敏感性分析結(jié)果繪制旋風圖，詳見圖2。

表6 確定性敏感性分析參數(shù)Tab 6 Certainty sensitivity analysis parameters

圖2 旋風圖Fig 2 Tornado chart

由圖2可知，無事件狀態(tài)下出血的效用值的變化對于結(jié)果的影響最大，其他效用值的變化對于結(jié)果的影響可以忽略不計。因此，對于無事件狀態(tài)下出血的效用值進行單因素敏感性分析，結(jié)果見表7。

表7 無事件狀態(tài)下出血的效用值的單因素敏感性分析結(jié)果Tab 7 Single factor sensitivity analysis result of utilityvalue of bleeding under no event state

由表7可知，隨著出血狀態(tài)效用值的降低，ICER值在不斷升高；當出血狀態(tài)效用值達到最小值0.88時，ICER達到最大值3 409.420 1元/QALY，此時阿司匹林用于CVD一級預防仍是具有經(jīng)濟學優(yōu)勢的。因此，對各轉(zhuǎn)移狀態(tài)的效用值進行確定性敏感性分析的結(jié)果證實這一經(jīng)濟學評價結(jié)果是穩(wěn)定的。

2.2.2 概率性敏感性分析 根據(jù)前文的假設(shè)，成本服從正態(tài)分布，轉(zhuǎn)移概率服從β分布。成本數(shù)據(jù)的狀態(tài)分布參考相關(guān)文獻[17-18，24，27]報道的參數(shù)的 95%CI值，計算其標準差；轉(zhuǎn)移概率的狀態(tài)分布則根據(jù)其均值和標準差計算其α、β值。采用TreeAge Pro 2011軟件對模型結(jié)果進行概率性敏感性分析，對模型進行次數(shù)為1 000的蒙特卡洛模擬，相關(guān)參數(shù)見表8。對模擬結(jié)果繪制成本-效用可接受曲線，詳見圖3。

表8 概率性敏感性分析參數(shù)Tab 8 Probability sensitivity analysis parameters

圖3 成本-效用可接受曲線圖Fig 3 Cost-utility acceptable curve plot

由圖3可知，當WTP小于3 200元時，采用無阿司匹林方案（安慰劑）進行CVD一級預防相較于阿司匹林方案更具經(jīng)濟性的概率約為99%；當WTP約為3 500元時，無阿司匹林方案相較于阿司匹林方案更具經(jīng)濟性的概率約為50%，即兩種方案經(jīng)濟性無顯著差異；當WTP大于3 600元時，阿司匹林方案更具經(jīng)濟性的概率約為99%。

3 討論

按照WHO關(guān)于藥物評價的推薦意見，ICER小于1倍人均GDP時，可認為增加的成本是完全可以接受的。根據(jù)本研究的結(jié)論，采用阿司匹林進行CVD一級預防的ICER僅為3 401.686元/QALY，遠低于我國的人均GDP。因此，采用阿司匹林進行CVD一級預防是具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢的。

阿司匹林上市已有百余年的歷史，因其顯著的療效和低廉的價格一直是各國CVD治療指南的首選，也曾是各國指南CVD一級預防的備選藥物。但阿司匹林的不良反應也十分明顯，加之JPAD、ARRIVE、ASCEND等大型臨床試驗的陰性結(jié)果的發(fā)布，使得阿司匹林用于CVD一級預防的效果和必要性不斷受到質(zhì)疑。筆者認為，一方面，JPAD、ARRIVE、ASCEND等研究的受試人群是CVD低危人群，因此不能因為上述研究的陰性結(jié)果而否認阿司匹林在CVD高危人群中的獲益。另一方面，ARRIVE研究雖然顯示阿司匹林增加了出血風險，但主要是輕微出血風險，并未增加致死性出血風險，這一安全性結(jié)果與既往研究結(jié)果亦保持一致。而在ASCEND研究中，有75%的患者同時服用他汀類藥物，且有35%的患者在入組前已經(jīng)開始使用阿司匹林，這可能進一步掩蓋了阿司匹林的一級預防效果。例如日本一項阿司匹林一級預防項目研究中，患者使用降壓藥物的比例高達93%，使用調(diào)脂藥物和降糖藥物的比例則分別高達59%和69%[33]。如此高的CVD綜合干預藥物使用率必定會在很大程度上降低CVD發(fā)生率，從而使服用阿司匹林的獲益有所減少?？傮w而言，目前還很難斷言阿司匹林對CVD一級預防不具獲益。

然而本研究也存在一定的局限性。首先，本研究僅對CVD患者進行了10年期數(shù)據(jù)模擬，而對超過10年期的數(shù)據(jù)模型模擬則因臨床數(shù)據(jù)的缺失而無法進行。但CVD患者一般情況下都需要終身服藥，因此采用阿司匹林進行終身一級預防是否仍具有經(jīng)濟學優(yōu)勢，其結(jié)果還不得而知。其次，由于我國患者的轉(zhuǎn)移概率和各轉(zhuǎn)移狀態(tài)健康效用值部分數(shù)據(jù)目前尚無相關(guān)文獻報道，因此采用了國外的試驗數(shù)據(jù)進行模擬，使得模擬結(jié)果可能會存在一定種族偏倚。此外，部分成本數(shù)據(jù)也由于缺乏我國患者信息而采用歐洲患者數(shù)據(jù)，但鑒于歐洲的治療費用普遍高于我國，該成本評估水平可能會相較于我國真實值偏高。因此，引用歐洲患者的成本數(shù)據(jù)不會改變我國采用阿司匹林進行CVD一級預防的經(jīng)濟學優(yōu)勢。

綜上所述，本研究采用長期Markov模型進行藥物經(jīng)濟學評價的結(jié)果表明，在我國應用阿司匹林進行CVD一級預防具有10年期藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。