魯良秀，秦侃

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥 230061)

糖尿病是一種在遺傳和環(huán)境因素長(zhǎng)期共同作用下，由于胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足引起的漸進(jìn)性糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)代謝紊亂的綜合征，以慢性血糖水平增高為特征。二甲雙胍是臨床常用的口服降糖藥，主要用于2型糖尿病。2015年版美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[1]中推薦：如果沒(méi)有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。其降血糖的作用機(jī)制主要是抑制肝臟糖異生和糖原分解，促進(jìn)外周靶組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制腸道葡萄糖的吸收。近年來(lái)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腫瘤的發(fā)病率高于一般非糖尿病人群[2]。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)于2010年聯(lián)合發(fā)表了《糖尿病與癌癥共識(shí)報(bào)告》[3]，報(bào)告指出糖尿病(主要是2型糖尿病)與肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌/直腸癌、乳腺癌、膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本文通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)檢索，就二甲雙胍與腫瘤的機(jī)制及臨床研究進(jìn)行綜述。

1 消化系統(tǒng)腫瘤

1.1 食管癌 Feng等[4]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及自噬，可選擇性抑制食管鱗狀上皮癌細(xì)胞的增殖，而對(duì)正常食管鱗狀上皮細(xì)胞無(wú)影響。王濤等[5]的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用5、10、20、40 mmol·L-1二甲雙胍作用于食管癌KYSE450 細(xì)胞24、48、72 h，MTT 法檢測(cè)細(xì)胞增殖均受到抑制，且呈時(shí)間和濃度依賴性促進(jìn)KYSE450 細(xì)胞凋亡。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)、蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)檢測(cè)藥物作用后 KYSE450 細(xì)胞中真核細(xì)胞起始因子4E結(jié)合蛋白1(4EBP1)和核糖體S6蛋白激酶1(S6K1)mRNA 及蛋白的表達(dá)量均明顯下降。4EBP1和S6K1是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)通路中的2個(gè)重要下游靶分子。二甲雙胍可以通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，下調(diào)mTOR活性，下游靶分子4EBP1和S6K1的磷酸化水平下降，使mRNA翻譯受到抑制，蛋白質(zhì)合成減少，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。以上兩項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明二甲雙胍可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和激活A(yù)MPK-mTOR通路發(fā)揮抗食管癌的作用。

1.2 肝癌 Zhang等[6]Meta分析納入了5項(xiàng)研究，包括105 495例2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的糖尿病患者肝癌的發(fā)病率降低了62%，明顯低于未服用二甲雙胍的患者；其中與肝細(xì)胞型肝癌相關(guān)的4項(xiàng)研究同樣顯示二甲雙胍組腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。彭曉韌等[7]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度(1、5、10、15 mmol·L-1) 二甲雙胍作用于HepG2 細(xì)胞 24、48、72 h，HepG2 細(xì)胞的增殖抑制作用隨二甲雙胍濃度與處理時(shí)間的增加逐漸增強(qiáng)(P<0.05)。其中10 mmol·L-1二甲雙胍作用72 h后增殖抑制率接近50%，15 mmol·L-1二甲雙胍作用 48 h及 72 h的增殖抑制率均>50%；不同濃度的二甲雙胍干預(yù) HepG2 細(xì)胞 72 h 后，P-AMPK蛋白表達(dá)隨藥物濃度增加而上調(diào)，P-mTOR、脂肪酸合酶(FASN)表達(dá)隨藥物濃度增加而下調(diào)，其中10、15 mmol·L-1二甲雙胍作用后的表達(dá)較陰性對(duì)照(0 mmol·L-1)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ；FASN mRNA 表達(dá)隨藥物濃度的增加均較陰性對(duì)照組顯著下降(P<0.05) 。這表明其抗肝癌的作用可能與其激活A(yù)MPK、抑制mTOR和FASN有關(guān)。有研究[8]表明抑制FASN可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)/胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(IGFBP1)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。提示FASN可能作為抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)，從而提高肝癌患者的生存率和生活質(zhì)量。Miyoshi等[9]進(jìn)行的體內(nèi)及體外試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能通過(guò)改變細(xì)胞miRNA的表達(dá)而阻止細(xì)胞周期G0/G1期，從而減少G1期細(xì)胞周期蛋白，尤其是細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(Cdk4)的表達(dá)，最終抑制肝癌細(xì)胞的增殖。這項(xiàng)研究表明二甲雙胍可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

1.3 胃癌 研究發(fā)現(xiàn)[10]，以淺表性胃炎作為對(duì)照組，在早期胃癌和晚期胃癌組織中HIF1α和丙酮酸激酶M2(PKM2)表達(dá)都明顯增加，其中除了在早期胃癌組織中HIF1α表達(dá)增加差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余都差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；CCK-8法檢測(cè)不同濃度( 0、10、20、30、40、50 mmol·L-1) 二甲雙胍處理胃癌SGC7901細(xì)胞和BGC823細(xì)胞24、48、72 h后，細(xì)胞的增殖均受到明顯的抑制，且呈濃度和時(shí)間依賴性。流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞的凋亡率隨著濃度的增加也顯著增加，而且在20 mmol·L-1二甲雙胍的條件下，胃癌BGC823細(xì)胞中G1期的比例顯著增加(P<0.001)；50 mmol·L-1條件下，SGC7901細(xì)胞和BGC823細(xì)胞中S期的比例顯著增加(P<0.001)。免疫熒光染色法檢測(cè)(0、40 mmol·L-1)二甲雙胍處理SGC7901細(xì)胞，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組 HIF1α 和細(xì)胞色素C氧化酶(COX) 的表達(dá)明顯降低。Western blot 檢測(cè)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，蛋白激酶B(PKB,又稱Akt)，HIF1α，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)，COX 和 PKM2的蛋白表達(dá)隨著二甲雙胍濃度的增加也逐漸降低。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)HIF1α的高度表達(dá)可以增強(qiáng)BGC823細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，研究提示二甲雙胍可能是作為HIF1α的抑制劑，通過(guò)抑制HIF1α /PKM2信號(hào)通路，抑制細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用 。但是它是如何抑制HIF1α /PKM2信號(hào)通路目前還不清楚，需要更多的研究。

1.4 結(jié)直腸癌 一項(xiàng)對(duì)2 461例2型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者的薈萃分析[11]發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍治療可提高糖尿病合并結(jié)直腸癌患者的總生存率與結(jié)直腸癌特異性生存率。臺(tái)灣的一項(xiàng)體外研究[12]發(fā)現(xiàn)，0～200 μmol·L-1水飛薊素與0～20 mmol·L-1二甲雙胍單獨(dú)或聯(lián)合作用于COLO 205細(xì)胞24 h，結(jié)果顯示水飛薊素(100 μmol·L-1)和二甲雙胍(10 mmol·L-1)在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面具有協(xié)同作用，效果優(yōu)于單獨(dú)使用100 μmol·L-1水飛薊素，而且不影響正常的結(jié)腸上皮細(xì)胞，其機(jī)制可能與磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)表達(dá)的增加和AMPK磷酸化，導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)誘導(dǎo)凋亡作用有關(guān)。郭娜等[13]研究結(jié)果顯示，將晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs，100 mg·L-1)作為誘導(dǎo)劑體外處理結(jié)腸癌細(xì)胞SW480，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，而二甲雙胍(10 mmol·L-1)可以抑制AGEs誘導(dǎo)的細(xì)胞增值；流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期AGEs組降低 G0/G1期比例，增加S期比例，而AGEs + 二甲雙胍組增加G0/G1期比例，減少S期比例(P<0.05)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期；細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)顯示AGEs 可顯著提高SW480細(xì)胞侵襲指數(shù)，而二甲雙胍處理能顯著降低 AGEs 誘導(dǎo)的侵襲指數(shù)；同時(shí)二甲雙胍抑制AGEs 誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，表現(xiàn)為上皮來(lái)源的E-cadherin 蛋白表達(dá)增加和間質(zhì)來(lái)源的Vimentin蛋白表達(dá)降低。以上兩項(xiàng)研究提示二甲雙胍可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.5 胰腺癌 有研究[14]表明，將6周齡胰腺腫瘤小鼠模型(每組10只)在注射腺病毒之前給予腹腔注射生理鹽水(對(duì)照組)1周或二甲雙胍(125 mg·kg-1)1周或3周，隨后繼續(xù)他們各自的注射6周。與對(duì)照組相比，二甲雙胍治療1周和3周組顯著降低小鼠模型的腫瘤體積，而1周組和3周組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)還證明二甲雙胍抑制腫瘤生長(zhǎng)與抑制核因子-κB(NF-κB)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)炎癥信號(hào)和激活A(yù)MPK有關(guān)。 Cheng等[15]研究表明，在生理葡糖糖濃度(5 mmol·L-1)下，二甲雙胍通過(guò)減少活性氧的產(chǎn)生降低胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，可能是由于二甲雙胍在一定程度上減少NADPH氧化酶4(NOX4)蛋白質(zhì)的表達(dá)，降低氧化應(yīng)激；以及潛在增加錳超氧化物歧化酶(MnSOD )的清除作用和過(guò)氧化氫酶的活性。但是二甲雙胍降低NOX4蛋白的機(jī)制以及對(duì)過(guò)氧化氫酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用還需要進(jìn)一步的探索。

2 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

2.1 腎癌 高胰島素血癥被認(rèn)為能夠提高癌癥風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能是由于胰島素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和DNA損傷。一項(xiàng)體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[16]表明，將大鼠腎臟的上皮細(xì)胞(NRK)分為胰島素組、二甲雙胍組、胰島素+二甲雙胍組，單細(xì)胞凝膠電泳檢測(cè)DNA損傷發(fā)現(xiàn)胰島素可以誘導(dǎo)DNA損傷，而二甲雙胍可以抑制這種效應(yīng)；體內(nèi)模型實(shí)驗(yàn)也支持了這種觀點(diǎn)。提示二甲雙胍可以保護(hù)腎臟細(xì)胞免受高胰島素血癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和DNA損傷，降低腎癌的風(fēng)險(xiǎn)。在體外細(xì)胞侵襲和遷移試驗(yàn)[17]中，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠抑制人腎癌細(xì)胞株786-O的侵襲和轉(zhuǎn)移，給予二甲雙胍處理后，P-AMPK蛋白表達(dá)水平升高，P-mTOR、P-S6K1(Thr389)和P-S6(Ser235/236)蛋白水平下降，且基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2) 和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)降低，并且具有濃度依賴性，證明二甲雙胍抑制腎癌細(xì)胞的增值作用是通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路及下調(diào)MMP-2、MMP-9蛋白的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。提示二甲雙胍可能有較好的抑制腎癌轉(zhuǎn)移的作用，作為轉(zhuǎn)移性腎癌治療的潛力選擇。這兩項(xiàng)研究表明二甲雙胍可以降低氧化應(yīng)激、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移來(lái)抑制腎癌細(xì)胞的增殖。

2.2 卵巢癌 印度一項(xiàng)研究[18]表明，采用化療初治的Ⅲ期上皮性卵巢癌患者腹水標(biāo)本培養(yǎng)細(xì)胞，MTT法檢測(cè)二甲雙胍處理后細(xì)胞活性均受到抑制，并呈劑量依賴性。經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化后，選取3 mmol·L-1二甲雙胍48 h持續(xù)作用于卵巢癌細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，二甲雙胍組G0/G1和S期細(xì)胞增多。不同原代培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)二甲雙胍的反應(yīng)有很大差異。與對(duì)照組相比，二甲雙胍治療原代培養(yǎng)細(xì)胞凋亡的范圍是19.3%～58.8%；免疫印跡法發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，二甲雙胍組抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)下降了1.8倍，而促細(xì)胞凋亡蛋白Bax增加了2.1倍，導(dǎo)致Bax/Bcl-2比值增加，提示二甲雙胍可以通過(guò)上調(diào)Bax蛋白表達(dá)、下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)原發(fā)性卵巢癌細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期于G0/G1和S期，抑制細(xì)胞增殖。徐森等[19]研究二甲雙胍對(duì)卵巢癌腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF) 活性的影響，發(fā)現(xiàn)卵巢癌中白細(xì)胞介素-6(IL-6)可能參與維持了間質(zhì)CAF細(xì)胞活性和間質(zhì)屬性，二甲雙胍可能通過(guò)下調(diào)CAF中IL-6/P-STAT3 通路從而抑制卵巢癌CAF對(duì)腫瘤細(xì)胞的支持作用，降低腫瘤的增殖侵襲轉(zhuǎn)移。有研究[20]將腹腔成瘤的小鼠分為安慰劑組、紫杉醇組、二甲雙胍組及紫杉醇聯(lián)合二甲雙胍組，發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合二甲雙胍組比安慰劑組腫瘤質(zhì)量減少60%(P=0.02)；比紫杉醇或二甲雙胍單藥組腫瘤負(fù)荷分別減少40%和42%。這表明聯(lián)合使用二甲雙胍后紫杉醇的敏感性增強(qiáng)，可以降低化療藥物的濃度減輕其不良反應(yīng)，提示二甲雙胍可能作為卵巢癌治療的一種輔助治療藥物。

2.3 子宮內(nèi)膜癌 王夢(mèng)瑩等[21]體外研究表明，以不同濃度( 0、1、5、10 mmol·L-1) 的二甲雙胍作用于Ishikawa 細(xì)胞分別干預(yù)24、48、72 h，細(xì)胞增殖均受到明顯的抑制，且抑制程度呈濃度時(shí)間依賴性；干預(yù)48 h后，檢測(cè)mTOR和 DNA 損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因(REDD1) mRNA和蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能明顯上調(diào) REDD1的表達(dá)，同時(shí)下調(diào) mTOR的表達(dá)，提示二甲雙胍可能通過(guò) REDD1/mTOR信號(hào)通路抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖。REDD1是低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的靶基因，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]納入17 例子宮內(nèi)膜不典型增生及19 例局限在內(nèi)膜的早期子宮內(nèi)膜癌患者，均給予甲羥孕酮( 400 mg·d-1) 和二甲雙胍( 750～2 250 mg·d-1) 24～36 周以達(dá)到完全緩解，其中2例在第12周時(shí)發(fā)生進(jìn)展，第36周時(shí)29例達(dá)到完全緩解，5例部分緩解，緩解后中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月( 9～66個(gè)月)，完全緩解的有3例(10.3%) 復(fù)發(fā)，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為89%，無(wú)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。提示二甲雙胍可以抑制子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)甲羥孕酮治療后的無(wú)復(fù)發(fā)生存期。

2.4 前列腺癌 張晶等[23]研究表明，使用不同濃度二甲雙胍(1～50 mmol·L-1) 處理前列腺癌 Vcap 細(xì)胞，MTS比色法發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組(PBS處理組)相比，Vcap 細(xì)胞的增殖率均顯著降低(P<0.05)，且呈濃度和時(shí)間依賴性；RT-PCR 和 Western blotting 測(cè)定5 mmol·L-1二甲雙胍對(duì) Vcap 細(xì)胞上皮指標(biāo)物(E-cadherin、β-catenin) 和間質(zhì)指標(biāo)物(Vimentin、N-cadherin) mRNA和蛋白表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)E-cadherin 和 β-catenin 的mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯升高而Vimentin 和 N-cadherin 的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著降低；同時(shí)二甲雙胍可顯著上調(diào) miR30a的表達(dá)水平，推斷二甲雙胍抑制前列腺癌Vcap 細(xì)胞的增殖可能涉及其對(duì)miR30a的上調(diào)作用。Ge等[24]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過(guò)兩個(gè)獨(dú)立的路徑發(fā)揮抗癌作用：不依賴AMPK路徑和依賴AMPK路徑。在存在N-cadherin表達(dá)的癌細(xì)胞中，二甲雙胍抑制TWIST1/N-Cadherin/NF-κB 信號(hào)通路，然而在N-cadherin缺乏癌細(xì)胞中，二甲雙胍治療后，AMPK首先被激活，隨后激活的AMPK抑制NF-κB信號(hào)。最后他們從984例接受根治性前列腺切除術(shù)治療前列腺癌的患者的隊(duì)列中，確定了49例使用二甲雙胍治療糖尿病且Gleason評(píng)分≥7分的患者，評(píng)估前列腺癌樣本中N-cadherin，p65和AMPK的表達(dá)來(lái)評(píng)估是否這些生物標(biāo)志物有臨床實(shí)用性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些生物標(biāo)志物的水平可以預(yù)測(cè)二甲雙胍治療后前列腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)，有助于識(shí)別出從二甲雙胍抗腫瘤作用中獲益的患者。有研究[25]顯示腫瘤干細(xì)胞可能是前列腺癌新的藥物作用靶點(diǎn)，二甲雙胍可能作為潛在的腫瘤干細(xì)胞敏化劑，提高腫瘤干細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)癌癥治療的敏感性，避免治療抵抗，提高治療效果。

3 其他腫瘤

有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于乳腺癌細(xì)胞，長(zhǎng)期二甲雙胍治療會(huì)導(dǎo)致二甲雙胍獲得性耐藥的發(fā)展，耐藥細(xì)胞的特點(diǎn)是不受AMPK活性的影響，但不可逆抑制雌激素受體(ER)和組成性激活A(yù)kt/Snail1信號(hào)。Akt/Snail1信號(hào)與二甲雙胍/他莫昔芬抵抗的進(jìn)展有關(guān)，可能被認(rèn)為是一個(gè)新的角度去克服抵抗，增加細(xì)胞對(duì)二甲雙胍/他莫昔芬的敏感性[26]。

有研究表明[27]，二甲雙胍聯(lián)合多柔比星處理急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞后，可以增加多柔比星的化療敏感性。結(jié)果顯示二甲雙胍聯(lián)合多柔比星對(duì) NB4 細(xì)胞的增殖抑制率明顯高于單用多柔比星組，同時(shí)二甲雙胍可以誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡，可能是因?yàn)槎纂p胍促進(jìn)NB4細(xì)胞中caspase-9 及caspase-3的活化。

黑素瘤是惡性程度極高的腫瘤，病死率高。有研究表明[28]，二甲雙胍和順鉑聯(lián)用對(duì)B16F10黑素瘤細(xì)胞具有協(xié)同抑制作用(CDI<1) ，流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明二甲雙胍順鉑聯(lián)用組的凋亡細(xì)胞率明顯高于空白對(duì)照組、二甲雙胍組及順鉑組，提示了這種協(xié)同效應(yīng)可能是通過(guò)增強(qiáng)凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和替莫唑胺在體內(nèi)外協(xié)同抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)，其機(jī)制是下調(diào)AKT-mTOR信號(hào)通路，有效降低mTOR、4EBP1及PS6K磷酸化水平。替莫唑胺聯(lián)合二甲雙胍可抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新能力，在一定程度上消除腫瘤干細(xì)胞[29]。

4 展望

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)對(duì)大多數(shù)臨床具有抗腫瘤作用，包括消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、肺癌、乳腺癌、白血病、黑素瘤與神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。雖然目前有關(guān)二甲雙胍聯(lián)合化療藥物抗腫瘤的研究不斷開(kāi)展，但仍存在以下問(wèn)題:(1)大多研究的對(duì)象是糖尿病患者，在非糖尿病患者中的療效尚缺乏較多數(shù)據(jù);(2)在基礎(chǔ)研究中，二甲雙胍的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床中使用的濃度，將來(lái)在臨床應(yīng)用中劑量如何選擇？相信隨著研究的不斷深入，二甲雙胍有望成為新一代的抗腫瘤藥物或輔助抗腫瘤藥物，為腫瘤治療提供新的手段。

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