孫益，萬(wàn)力生，李佳曦，陳爭(zhēng)光

(1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041；2.深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518026)

支氣管哮喘是一種異質(zhì)性的疾病，本質(zhì)為氣道的慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶以及可逆性的氣流受限[1]。近年來(lái)哮喘的發(fā)病率和病死率有逐年增加的趨勢(shì)，特別是兒童，全世界目前發(fā)病率約為4.3%～8.6%[2]，至少有3億人罹患此病[3]，我國(guó)約有1 000～2 000萬(wàn)患者[4]。同時(shí)，哮喘的治療費(fèi)用在世界許多國(guó)家衛(wèi)生支出所占的比重越來(lái)越高。因此，支氣管哮喘嚴(yán)重危害人類(lèi)身體健康，尤其是兒童，對(duì)兒童生理和心理產(chǎn)生極大影響。哮喘不僅僅是一種衛(wèi)生問(wèn)題，同時(shí)也是嚴(yán)重的社會(huì)公共問(wèn)題，引起了各國(guó)政府的高度重視，更多的學(xué)者從哮喘的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，尋找有效、便捷地診斷支氣管哮喘，以及控制和治療支氣管哮喘的方法顯得極為重要。

支氣管哮喘是一種慢性的呼吸道疾病，是非特異性的氣道炎癥，有研究證實(shí)，支氣管哮喘是由炎癥細(xì)胞活化后產(chǎn)生一系列的炎性介質(zhì)而引起的氣道高反應(yīng)，而這些炎性介質(zhì)可作為支氣管哮喘的生物標(biāo)志物[5]。Nadi等[6]通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法研究90例哮喘患者與健康對(duì)照組血漿中可溶性選擇素-L的水平，得出哮喘患者血漿中可溶性選擇素-L水平明顯高于健康對(duì)照組，將可溶性選擇素-L與支氣管哮喘的發(fā)病有關(guān)，可作為支氣管哮喘的一種標(biāo)志物。Vercelli[7]通過(guò)對(duì)小鼠哮喘模型表達(dá)譜的芯片分析顯示高濃度的精氨酸酶Ⅰ和精氨酸酶Ⅱ的活性與哮喘的炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素-4(IL-4)和白細(xì)胞介素-13(IL-13)表達(dá)具有相關(guān)性，從而可以得出精氨酸通路與哮喘的發(fā)病機(jī)制有重要關(guān)聯(lián)。Peters-Golden等[8]研究發(fā)現(xiàn)花生四烯酸代謝通路與支氣管哮喘急性發(fā)作有關(guān)，可能為其特異性生物標(biāo)志物。李永霞等[9]通過(guò)檢測(cè)支氣管哮喘患者急性發(fā)作期與緩解期兩個(gè)不同時(shí)期血清中的8-異前列腺素 (8-ISO-PG)水平，并分析其水平與第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)相關(guān)性，得出哮喘患者急性發(fā)作期血清中的8-ISO-PG明顯升高，經(jīng)過(guò)治療后的支氣管哮喘達(dá)緩解期，緩解后血清中的8-ISO-PG水平較急性發(fā)作期明顯降低,但與健康組人群相比，水平仍較高。因此可以將8-ISO-PG作為一種標(biāo)志物用于評(píng)價(jià)哮喘患者的病情嚴(yán)重程度以及隨訪其治療的效果。然而，由于支氣管哮喘表型復(fù)雜，受到環(huán)境因素及遺傳異質(zhì)性的共同影響，傳統(tǒng)的檢驗(yàn)方法受到一定限制[10]。代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及運(yùn)用于支氣管哮喘的研究極大的彌補(bǔ)了傳統(tǒng)檢驗(yàn)方法的缺陷，它不僅僅提高了檢測(cè)的準(zhǔn)確性以及靈敏度，還將統(tǒng)計(jì)學(xué)分析融合其中，可以在一次的檢測(cè)分析中同時(shí)查找出多個(gè)可能與疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物，并分析出主要的生物標(biāo)志物。通過(guò)測(cè)定不同時(shí)期、不同狀態(tài)下機(jī)體代謝物質(zhì)的變化可了解機(jī)體的整體功能狀態(tài)。

1 代謝組學(xué)簡(jiǎn)介

代謝組學(xué)是關(guān)于生物體在受到外來(lái)刺激后機(jī)體各系統(tǒng)產(chǎn)生內(nèi)源性代謝物質(zhì)的變化，包括代謝物的種類(lèi)、數(shù)量及代謝物質(zhì)的變化規(guī)律。由于小分子代謝物是生物體功能活動(dòng)的最終表現(xiàn)，可以真實(shí)的體現(xiàn)機(jī)體在刺激下對(duì)外界的應(yīng)答與調(diào)節(jié)，并且表現(xiàn)及時(shí)、靈敏、特異性高。因而被視為生物體功能狀態(tài)的“生物表型”[11]。代謝組學(xué)的研究方法常見(jiàn)的有高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS)、磁共振同位素檢測(cè)技術(shù)(NMR)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(GC-MS)等[12-14]，代謝組學(xué)技術(shù)是一種無(wú)靶向性、動(dòng)態(tài)性研究技術(shù)，產(chǎn)生的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物種類(lèi)多，利用多元的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，動(dòng)態(tài)分析差異性代謝產(chǎn)物[15]。隨著其技術(shù)的不斷進(jìn)步與優(yōu)化，逐步運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域的研究。

1.1 代謝組學(xué)技術(shù)運(yùn)用于支氣管哮喘研究 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者通過(guò)采集支氣管哮喘患者的外周血液、尿液、呼氣冷凝液以及肺泡灌洗液來(lái)測(cè)定哮喘患者的生物標(biāo)志物。通過(guò)研究可以發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘發(fā)病過(guò)程中的代謝標(biāo)志物，對(duì)存在的代謝物進(jìn)行分析，尋找與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制相關(guān)的代謝標(biāo)志物，了解其可能的發(fā)病機(jī)制，以進(jìn)一步為支氣管哮喘的治療及預(yù)防提供理論依據(jù)。

1.1.1 代謝組學(xué)血液生物標(biāo)志物研究 血液是人體重要的體液，可反映機(jī)體不同時(shí)期、不同生理病理狀態(tài)下機(jī)體的代謝狀態(tài)。Jung等[16]運(yùn)用NMR對(duì)哮喘患者血漿中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血漿中的蛋氨酸、精氨酸、谷氨酸、甲酸、乙酸、甲醇、組氨酸、膽堿等物質(zhì)水平與正常健康人群相比發(fā)生了變化，探討了這些代謝物與支氣管哮喘之間的相互關(guān)系，從而得出這些物質(zhì)可能是支氣管哮喘的生物標(biāo)志物。Ried等[17]利用代謝組學(xué)技術(shù)探討支氣管哮喘患者與健康對(duì)照組人群血漿中代謝物物質(zhì)的變化，發(fā)現(xiàn)哮喘組患者磷脂酰膽堿濃度較正常組人群降低，而血清中卵磷脂濃度較正常人升高。Ceylan等[18]通過(guò)檢測(cè)哮喘患者血清中一氧化氮(NO)、精氨酸含量，證實(shí)了精氨酸-NO這一代謝通路在哮喘發(fā)病的機(jī)制中起著重要的作用。陳馨馨等[19]利用該代謝組學(xué)技術(shù)研究哮喘家兔模型組血清與正常對(duì)照組的代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)半乳糖醛酸、異檸檬酸含量升高，而6-脫氧吡喃甘露糖、果糖含量較正常對(duì)照組降低，明確過(guò)敏性哮喘可能存在的標(biāo)志物。

1.1.2 代謝組學(xué)尿液生物標(biāo)志物研究 尿液的收集是無(wú)創(chuàng)的，適用于任何年齡階段標(biāo)本的收集與研究，簡(jiǎn)便易行。Saude等[20]利用NMR技術(shù)分析支氣管哮喘兒童尿液的代謝產(chǎn)物，通過(guò)分析尿液中的代謝物質(zhì)，可以識(shí)別出支氣管哮喘兒童，并進(jìn)一步鑒別穩(wěn)定型哮喘和不穩(wěn)定型哮喘。通過(guò)研究這些生物標(biāo)志物的變化，能更好的識(shí)別和診斷支氣管哮喘，并根據(jù)代謝標(biāo)志物的不同分析出與支氣管哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)的生物標(biāo)志物。Mattarucchi等[21]應(yīng)用LC-MS代謝組學(xué)的方法分析了不同表型支氣管哮喘兒童尿液中的代謝產(chǎn)物變化，探明了不同哮喘表型的代謝組學(xué)本質(zhì)。謝穎等[31]利用GC-MS技術(shù)研究麻黃-杏仁配伍在支氣管哮喘模型尿液中的代謝產(chǎn)物變化，發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝、脂肪酸代謝、糖代謝三大通路代謝物質(zhì)均有變化，整體上探討了麻杏配伍對(duì)哮喘內(nèi)源性代謝物的影響。

1.1.3 代謝組學(xué)呼氣冷凝液生物標(biāo)志物研究 近年來(lái)，學(xué)者們廣泛運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)研究支氣管哮喘呼氣冷凝液中代謝物質(zhì)的變化，具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)安全、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)[22]。Carraro等[23]通過(guò)代謝組學(xué)的質(zhì)譜分析對(duì)非重癥哮喘患兒與重癥哮喘患兒的呼氣冷凝液中的代謝物質(zhì)進(jìn)行分析，得出維甲酸、維生素D、腺苷等物質(zhì)與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。而通過(guò)對(duì)比分析哮喘患兒與正常健康兒童的呼氣冷凝液的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)哮喘患兒呼氣冷凝液中乙?；?、NO、氧化物的含量明顯升高，與健康兒童比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。Sinha等[25]研究學(xué)者利用NMR技術(shù)分析支氣管哮喘患者于正常組呼氣冷凝液中代謝物質(zhì)的變化，發(fā)現(xiàn)銨離子水平哮喘患者較正常對(duì)照組降低，得出支氣管哮喘可能存在的生物標(biāo)志物。

1.1.4 代謝組學(xué)肺泡灌洗液生物標(biāo)志物研究 隨著纖維支氣管鏡技術(shù)的逐漸發(fā)展，肺泡灌洗液中代謝物質(zhì)的變化能更直觀的反映支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制。Ho等[26]利用代謝組學(xué)技術(shù)測(cè)定哮喘模型小鼠肺泡灌洗液中代謝物質(zhì)的變化，發(fā)現(xiàn)了哮喘模型組中蘋(píng)果酸、乳酸、膽堿及肌酐含量升高，而甘油二酯、磷脂酰膽堿、甘油三酯含量降低，從而明確這些代謝產(chǎn)物與氣道炎癥發(fā)生相關(guān)，可以區(qū)分哮喘組與正常組。陳馨馨等[27]利用該組學(xué)技術(shù)研究哮喘家兔模型組肺泡灌洗液代謝物質(zhì)如天冬氨酸、甘氨酸、十四酸、半乳糖含量較正常組高。并探討了仙味保金方在治療后這些代謝產(chǎn)物的變化趨勢(shì)，為中藥治療過(guò)敏性哮喘提供依據(jù)。

由以上研究可知，應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)能篩選出支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中可能存在的生物標(biāo)志物，并分析出可能的存在的代謝通路，包括氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝以及能量代謝。而精氨酸-NO、花生四烯酸-白三烯與哮喘的發(fā)病具有顯著相關(guān)性,因此可以推測(cè)精氨酸-NO、花生四烯酸-白三烯兩大代謝通路可能與哮喘的發(fā)病有著密切的關(guān)系。這些研究都更好的提示與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物，更為清晰的探索哮喘發(fā)生的病理生理機(jī)制，在理論上為哮喘的進(jìn)一步診斷和治療提供依據(jù)。

1.2 代謝組學(xué)技術(shù)運(yùn)用于支氣管哮喘證侯的研究

代謝組學(xué)改變了傳統(tǒng)的檢驗(yàn)方法，不是以單一的標(biāo)志物來(lái)研究某種疾病，而是研究可能存在的代謝物，這便和中醫(yī)學(xué)的“整體觀”相結(jié)合。而生物體是動(dòng)態(tài)活動(dòng)的，其內(nèi)在代謝物在外界刺激下也是動(dòng)態(tài)變化的，這便使得代謝組學(xué)與中醫(yī)“動(dòng)態(tài)觀”不謀而合。代謝組學(xué)技術(shù)和方法，從代謝網(wǎng)絡(luò)變化的角度探究證候客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化提供了支持。已有大量研究證實(shí)，不同中醫(yī)證候其代謝產(chǎn)物譜存在著顯著差異[28]，使“證候”得到客觀、定性、定量的描述，從而促進(jìn)中醫(yī)證候本質(zhì)的研究。

李威等[29]在利用NMR技術(shù)研究支氣管哮喘中醫(yī)的“同病異質(zhì)”時(shí)發(fā)現(xiàn)，腎虛瘀痰型哮喘患者血漿中甘氨酸、丙酮酸升高，亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、纈氨酸、酪氨酸、乳酸、糖蛋白、丙酮、1-甲基組氨酸降低，這些代謝產(chǎn)物可能與哮喘發(fā)生相關(guān)，進(jìn)一步為證候的劃分提供依據(jù)。吳澤明等[30]通過(guò)LC-MS技術(shù)開(kāi)展維醫(yī)異常黑膽質(zhì)證哮喘患者的血清代謝組學(xué)研究，分離出 15個(gè)可能異常的生物標(biāo)志物，得出這些代謝物質(zhì)與異常黑膽汁型哮喘的發(fā)生相關(guān)，為維醫(yī)治療支氣管哮喘建立基礎(chǔ)。

運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)研究中醫(yī)證侯，不僅找出可能與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制相關(guān)的代謝物質(zhì)，也可運(yùn)用中醫(yī)藥在治療支氣管哮喘的前后對(duì)其內(nèi)在的代謝物進(jìn)行測(cè)定，以研究其生物標(biāo)志物的變化，探索不同證侯支氣管哮喘可能存在的代謝通路。張啟云等[31]運(yùn)用LC-MS技術(shù)研究不同麻杏石甘湯在哮喘模型大鼠血漿中運(yùn)用后引起的內(nèi)源性代謝物質(zhì)的變化及其整體狀態(tài)的影響,得出可能的代謝物質(zhì)為9,10-DHOME、花生四烯酸、前列環(huán)素(PGI2)中，這些代謝物質(zhì)的變化可能是麻杏石甘湯對(duì)邪熱壅肺證哮喘治療作用的生物標(biāo)志物，花生四烯酸通路與支氣管哮喘存在密切聯(lián)系。蓋江華等[32]利用代謝組學(xué)的NMR技術(shù)研究外寒內(nèi)飲組小鼠與正常對(duì)照組小鼠尿液中代謝物質(zhì)的變化規(guī)律，得出模型組小鼠中代謝物質(zhì)如?；撬帷㈦一宜?、肌酸酐、三甲胺、尿囊素導(dǎo)尿管物質(zhì)的含量較正常組小鼠均有升高，甘氨酸、琥珀酸、2-酮戊二酸(2-OG)、乳酸、甲基煙堿等代謝物含量則降低，而這些物質(zhì)都與能量消耗和代謝有關(guān)。宋紅等[33]利用磁共振技術(shù)探討益腎喘寧湯治療支氣管哮喘腎氣虛證的可能作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎氣虛證組支氣管哮喘大鼠血清中參與三羧酸循環(huán)及脂質(zhì)代謝的代謝物質(zhì)如丙酮酸、乙酰乙酸含量較正常組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而益氣喘寧湯治療組大鼠血清中的脂類(lèi)物質(zhì)明顯低于腎氣虛證組，從而得出益氣喘寧湯通過(guò)促進(jìn)機(jī)體的脂類(lèi)代謝途徑，改善機(jī)體能量缺乏狀態(tài)。謝穎等[34]利用GC-MS技術(shù)研究麻黃-杏仁配伍在支氣管哮喘模型尿液中的代謝產(chǎn)物變化，發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝、脂肪酸代謝、糖代謝三大通路代謝物質(zhì)均有變化，整體上探討了麻杏配伍對(duì)哮喘內(nèi)源性代謝物的影響。陶嘉磊等[35]利用代謝組學(xué)的LC-MS技術(shù)分析支氣管哮喘患兒痰熱阻肺證與非痰熱阻肺組處于急性發(fā)作期時(shí)尿液的代謝物質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘急性發(fā)作期不同證候之間存在特別的生物標(biāo)志物以及其基礎(chǔ)的代謝通路。通過(guò)這些研究表明采用代謝組學(xué)方法研究哮喘中醫(yī)證候的量化、客觀化的可行性，為支氣管哮喘中醫(yī)證侯的識(shí)別、治療提供理論基礎(chǔ)。

2 展望

兒童支氣管哮喘是兒科最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作對(duì)患兒的身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，隨著其發(fā)病率的逐年增加，已經(jīng)越來(lái)越多的引起社會(huì)關(guān)注?！吨嗅t(yī)兒科學(xué)》將兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期分為四大證型，分別為風(fēng)寒束肺證、痰熱阻肺證、外寒內(nèi)熱證、肺實(shí)腎虛證[36]。對(duì)于兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期不同證候生物標(biāo)志物研究較少，利用代謝組學(xué)技術(shù)研究支氣管哮喘，篩選出的各證候生物標(biāo)志物種類(lèi)較多，特異性的生物標(biāo)志物不明確，因此如何利用代謝組學(xué)技術(shù)找出各證候特異性的標(biāo)志物以及支氣管哮喘急性發(fā)作期與緩解期其內(nèi)在生物標(biāo)志物顯得尤為重要，為研究中醫(yī)藥治療不同證候兒童支氣管哮喘提供理論依據(jù)。

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