胡聰，孫冠鐸，李學(xué)東

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科三病房，哈爾濱1500810

腎細胞癌起源于腎實質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)，是成人常見的腎臟占位性病變[1]。激素相關(guān)因素在腎細胞癌發(fā)生中起重要作用的假說最早于20年前被提出，通過一些早期的臨床觀察，有學(xué)者提出了腎細胞癌是激素依賴性腫瘤的假說[2]。在流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在女性患者中腎癌發(fā)病率與初次懷孕的年齡呈負相關(guān)，且子宮切除患者腎癌發(fā)病率將增加一倍。隨后還有研究表明，類固醇受體信號通路可能是新的靶向治療方向。在沒有副瘤綜合征和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的腎癌患者中經(jīng)常會出現(xiàn)類固醇和肽類激素的分泌異常，在腫瘤細胞中的相關(guān)激素受體也會增多[3-4]。這些都表明了部分激素在腎細胞癌的發(fā)生和發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。

1 下丘腦分泌激素對腎細胞癌的影響

1.1 生長激素釋放激素

生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的抑制藥能抑制腎癌細胞系在小鼠體內(nèi)的生長。GHRH抑制藥的抗腫瘤作用一定程度上是通過抑制下丘腦垂體分泌生長激素（growth hormone，GH）和降低胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的合成來實現(xiàn)的，但GHRH抑制藥最主要是直接作用于腫瘤組織來抑制自分泌和旁分泌作用，同時抑制腫瘤組織中IGF-1和IGF-2的基因表達。GHRH的配體也在腫瘤細胞中被發(fā)現(xiàn)，這表明GHRH對腎癌細胞的生長起促進作用[5]。GHRH抑制藥JV-1-38和MZ-4-71干擾人腎癌細胞系Caki-1的生長，同時也抑制腎癌細胞的肺臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。GHRH抑制藥的受體在Caki-1細胞和在垂體中的受體并不相同[7]。近年來，GHRH 抑制藥 MIA-602、MIA-604、MIA-606、MIA-609被證明能抑制人腎癌細胞系A(chǔ)CHN以及A498和786-O在裸鼠體內(nèi)的增殖[8]。

1.2 生長抑素

生長抑素（growth hormone-inhibiting hormone，GHIH）受體的4種亞型在腎癌組織和近曲小管細胞中被發(fā)現(xiàn)。近曲小管細胞合成GHIH過程的同時也受到分裂素、表皮生長因子和皮質(zhì)醇的抑制。與此同時，腺苷酸環(huán)化酶和胎牛血清的直接刺激也能引起近曲小管細胞系分泌GHIH。這些發(fā)現(xiàn)也支持了腎源性GHIH通過自分泌和旁分泌兩種途徑調(diào)節(jié)腎小管功能的假說[9]。然而，在Ⅱ期試驗中卻發(fā)現(xiàn)GHIH類似物并不能對腎癌細胞的生長產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。因此，GHIH類似物并不能用來治療晚期腎細胞癌[10]。GHIH類似物為何不能抑制腎癌的機制還需要進一步的研究。

1.3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體（corticotropin-releasing hormone receptor，CRHR）的信號介導(dǎo)通路來發(fā)揮作用。尿皮質(zhì)激素（urocortin，Ucn）通過激活CRHR并且參與Ucn-CRHR體系，起到調(diào)節(jié)血管生成和抑制腎癌細胞增殖的作用。通過激活CRHR2這一受體便可以降低血管內(nèi)皮生長因子并且抑制細胞周期，從而抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成[11]。CRH對腎透明細胞癌的直接作用近年來才被發(fā)現(xiàn)。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素整合蛋白（CRHBP）基因在腎癌細胞中轉(zhuǎn)錄的mRNA含量是正常腎組織中的1/33，CRHBP水平的降低也會加強腎癌細胞的侵犯能力[12]。

2 垂體分泌激素對腎細胞癌的影響

2.1 GH

GH在正常人體組織中的作用是促進細胞的增殖和分化。但與此同時，GH也被發(fā)現(xiàn)能提高肝細胞的IGF-1水平，從而導(dǎo)致肝腫瘤的發(fā)生，也可通過直接作用于生長激素受體（GHR）對腎細胞癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的發(fā)生產(chǎn)生影響[13]。GH與IGF-1都起到類似原癌基因的作用，包括促進有絲分裂和抑制凋亡等。這兩種激素都通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌通路作用于腫瘤組織。近年來對胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）進行了更深入的研究，Gan等[14]發(fā)現(xiàn)某些原癌基因如SV40 T以及c-MYB可以上調(diào)IGF-1R的表達水平，而某些抑癌基因如p53和WT1則可以抑制其表達。包括腎細胞癌在內(nèi)的許多腫瘤的發(fā)生都與GHR和IGF-1R的局部高表達有關(guān)。多項流行病學(xué)和基礎(chǔ)實驗研究表明GH和IGF-1水平升高與腎細胞癌、甲狀腺癌以及結(jié)腸癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，同時這兩種激素在肢端肥大癥患者并發(fā)的多種腫瘤中起重大作用[15]。

2.2 促甲狀腺激素

患有甲狀腺結(jié)節(jié)（單發(fā)或多發(fā)）、甲狀腺癌等甲狀腺疾病或促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平異常的患者較健康人群腎腫瘤的發(fā)生率明顯增高[16]。然而，同時患有甲狀腺功能減退的腎癌患者經(jīng)舒尼替尼和索拉非尼治療后，其無進展生存期較甲狀腺正常的患者更長[17]。使用強效的血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥同時輔以抑制甲狀腺功能（TSH＞10 U/L）可以改善治療效果并延長轉(zhuǎn)移性腎癌患者的生存時間[18]。

2.3 卵泡刺激素

卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的釋放是受促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormones，GnRH）調(diào)控的。正常情況下FSH受體只在卵巢和睪丸組織中表達，近年來也發(fā)現(xiàn)FSH受體也在包括腎癌在內(nèi)的實體瘤的血管中出現(xiàn)[18-19]。FSH受體在腫瘤血管生成中幾乎只存在于腫瘤邊緣的組織中，在70%的情況下，F(xiàn)SH受體只存在于腫瘤邊緣1 cm范圍內(nèi)的組織中（包括腫瘤和正常組織），但在其余的30%的情況中，F(xiàn)SH受體表達于整體的腫瘤組織中而并非只靠近邊緣。同時，F(xiàn)SH受體并未在有新血管形成的良性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)[19-20]。

對FSH受體的功能研究表明其能促進血管的新生，這也讓它成為了新的靶點和潛在的提示癌癥預(yù)后的指標(biāo)。位于空腔內(nèi)側(cè)面的FSH受體也可能會促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，能讓腎癌細胞浸透血管內(nèi)皮并進入血液循環(huán)系統(tǒng)中。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）被認為是腫瘤轉(zhuǎn)移的決定性因素，在腫瘤外緣處腫瘤細胞和間質(zhì)組織間的相互作用也對EMT的發(fā)生起到促進作用。

3 雌激素受體

目前發(fā)現(xiàn)了由不同的染色體編碼的兩種雌激素受體（estrogen receptor，ER）亞型：ER-α和ER-β。ER-α主要表達于生殖器官中，ER-β則表達于泌尿生殖系統(tǒng)的中樞神經(jīng)中，這兩種受體也都表達于腎臟的間質(zhì)細胞表面。在腫瘤組織中，ER也表達于囊性腎癌、間質(zhì)瘤以及血管平滑肌脂肪瘤中[21]。

在最初研究雌激素與腎癌之間的關(guān)系時采用的是實驗誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的方式。實驗通過給予雄性小鼠、敘利亞倉鼠以及切除卵巢的母豬提供雌激素，然后將其暴露于致癌因素中。在手術(shù)之后體內(nèi)激素達到平衡后，卵巢切除的動物其腫瘤出現(xiàn)時間明顯延后；同時提高雄激素和雌激素的水平則促進腫瘤的發(fā)生[22]。實驗誘導(dǎo)腎癌發(fā)生的方法之一便是提高動物雌激素水平，這表明雌激素可以提高腎癌的發(fā)病率。在腎癌和正常腎組織的細胞液中都發(fā)現(xiàn)了雌二醇受體和孕酮受體，有報道顯示這兩種受體在腎癌組織中與激素的結(jié)合能力較正常腎組織低，這可能與腫瘤組織中細胞核轉(zhuǎn)運能力有關(guān)。一項近年來的免疫組化研究表明，包含各種分型的182例腎癌患者中ER的免疫反應(yīng)只出現(xiàn)在1.1%的患者中，并且只有透明細胞癌和嫌色細胞癌兩種亞型[23]。在一些腎腫瘤組織中ER和黃體酮受體證明了在一些良性腎腫瘤中，特別是混合型上皮間質(zhì)瘤和血管平滑肌脂肪瘤可能與過量的外源性雌激素有關(guān)。另外，ER-α在腎組織中的基因多態(tài)性也在腎癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[24]。

有研究表明，腎癌中的ER-α具有單核苷酸基因多態(tài)性，從113例腎癌患者中分析出6個不同的ER-α基因位點。研究結(jié)果顯示，在腎癌患者和正常對照組中ER-α的基因型有10個密碼子產(chǎn)生了差異，具有異常基因型的患者患癌癥風(fēng)險是對照組的2.51倍。對DNA的分析顯示，有9%的癌癥患者此基因型產(chǎn)生了變異，此變異僅出現(xiàn)于ER-α基因第1外顯子（密碼子的第10位和第87位）。由此可以得出，ER-α第10密碼子的基因多態(tài)性可能與腎癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。ER-α近年被發(fā)現(xiàn)能被pVHLE3蛋白酶所降解，過表達的VHL能抑制腎癌細胞ER-α的表達，反之VHL減少則ER-α表達增多[25]。過表達的ER-α可以增加缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor，HIF）的轉(zhuǎn)錄。在VHL缺陷細胞中ER-α和HIF-1α的表達是相關(guān)聯(lián)的，阻斷ER-α可以抑制細胞生長，其抑制效果與低氧誘導(dǎo)生長相仿[26]。此實驗也證明了氟維司群（ER-α受體拮抗藥）是通過誘導(dǎo)p53基因表達來抑制腫瘤細胞增殖的[27]。也有相關(guān)實驗表明雌激素與ER-α受體結(jié)合后可以促進生長相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄，促進有絲分裂和細胞增殖，從而促進腫瘤相關(guān)的進程[28]。與ER-α相對的ER-β的作用則還需要進一步研究。

4 小結(jié)

通過對癌癥發(fā)生機制認識的加深，激素對腎癌所產(chǎn)生的影響逐漸被重視。如GHRH、GH、FSH、ER-α可通過不同路徑促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；CRH、GHIH則可以抑制腫瘤的增殖。也存在像TSH一樣雖與腫瘤的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，但聯(lián)系復(fù)雜并不完全明了的激素。但綜上所述，激素和腎癌之間存在著密不可分的關(guān)系。雖然有部分激素相關(guān)藥物已應(yīng)用于臨床治療，但人體內(nèi)的激素系統(tǒng)是一個復(fù)雜而龐大的網(wǎng)絡(luò)，一種激素的水平變化可能會導(dǎo)致整個人體不同激素水平及內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變。因此通過調(diào)控激素水平來達到治療腎癌以及其他激素相關(guān)腫瘤還需要進一步的深入研究。

[1]Czarnecka AM,Szczylik C,Rini B.The use of sunitinib in renal cell carcinoma:where are we now?[J].Expert Rev Anticancer Ther,2014,14(9):983-999.

[2]Concolino G,Marocchi A,Conti C,et al.Human renal cell carcinoma as a hormone-dependent tumor[J].Cancer Res,1978,38(11 Pt 2):4340-4344.

[3]Dunzendorfer U,Drahovsky D,Schmidt-Gayk H,et al.Clinical significance of peptide hormones LH,FSH,TSH,prolactin,HCG,parathormone,calcitonin and prostaglandin F2 alpha in kidney neoplasms[J].Z Urol Nephrol,1981,74(1):13-19.

[4]Siraj MA,Pichon C,Radu A,et al.Endothelial follicle stimulating hormone receptor in primary kidney cancer correlates with subsequent response to sunitinib[J].J Cell Mol Med,2012,16(9):2010-2016.

[5]尹曲華,康冬梅.生長激素與惡性腫瘤的研究進展[J].國際老年醫(yī)學(xué)雜志,2015,36(1):23-27.

[6]Jungwirth A,Schally AV,Pinski J,et al.Growth hormonereleasing hormone antagonist MZ-4-71 inhibits in vivo proliferation of Caki-I renal adenocarcinoma[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1997,94(11):5810-5813.

[7]Halmos G,Schally AV,Varga JL,et al.Human renal cell carcinoma expresses distinct binding sites for growth hormone-releasing hormone[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(19):10555-10560.

[8]Rick F,Szalontay L,Abi-Chaker A,et al.Effect of novel growth hormone-releasing hormone antagonists on growth of experimental renal cell carcinomas[J].J Clin Oncol,2013,31:abstr 469.

[9]Turman MA,Apple CA.Human proximal tubular epithelial cells express somatostatin:regulation by growth factors and cAMP[J].Am J Physiol,1998,274(6 Pt 2):F1095-1101.

[10]Freudenberg LS,Gauler T,G?rges R,et al.Somatostatin receptor scintigraphy in advanced renal cell carcinoma.Results of a phase II-trial of somatostatine analogue therapy in patients with advanced RCC[J].Nuklearmedizin,2008,47(3):127-131.

[11]Tezval H,Jurk S,Atschekzei F,et al.Urocortin and corticotropin-releasing factor receptor 2 in human renal cell carcinoma:disruption of an endogenous inhibitor of angiogenesis and proliferation[J].World J Urol,2009,27(6):825-830.

[12]Tezval H,Atschekzei F,Peters I,et al.Reduced mRNA expression level of corticotropin-releasing hormone-binding protein is associated with aggressive human kidney cancer[J].BMC Cancer,2013,13:199.

[13]Waters MJ.The growth hormone receptor.Growth Hormone&Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society&the International Igf[J].Res Soc,2016,28(36):6-10.

[14]Gan Y,Buckels A,Liu Y,et al.Human GH receptor-IGF-1 receptor interaction:implications for GH signaling[J].Mol Endocrinol,2014,28(11):1841-1854.

[15]Jungwirth A,Schally AV,Halmos G,et al.Inhibition of the growth of Caki-I human renal adenocarcinoma in vivo by luteinizing hormone-releasing hormone antagonist Cetrorelix,somatostatin analog RC-160,and bombesin antagonist RC-3940-II[J].Cancer,1998,82(5):909-917.

[16]Schmidinger M,Vogl UM,Bojic M,et al.Hypothyroidism in patients with renal cell carcinoma:blessing or curse?[J].Cancer,2011,117(3):534-544.

[17]Bailey EB,Tantravahi SK,Poole A,et al.Correlation of degree of hypothyroidism with survival outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Clin Genitourin Cancer,2015,13(3):e131-137.

[18]Nearchou A,Valachis A,Lind P,et al.Acquired hypothyroidism as a predictive marker of outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors:a literature-based Meta-analysis[J].Clin Genitourin Cancer,2015,13(4):280-286.

[19]Siraj A,Desestret V,Antoine M,et al.Expression of follicle-stimulating hormone receptor by the vascular endothelium in tumor metastases[J].BMC Cancer,2013,13:246.

[20]Radu A,Pichon C,Camparo P,et al.Expression of folliclestimulating hormone receptor in tumor blood vessels[J].N Engl J Med,2010,363(17):1621-1630.

[21]Gartrell BA,Tsao CK,Galsky MD.The follicle-stimulating hormone receptor:a novel target in genitourinary malignancies[J].Urol Oncol,2013,31(8):1403-1407.

[22]Yakirevich E,Matoso A,Morris D,et al.Steroid receptors in renal cell carcinoma[J].In Tech,2012,131(2):227-230.

[23]Vrta?nik P,Ostanek B,Mencej-Bedra? S,et al.The many faces of estrogen signaling[J].Biochem Med(Zagreb),2014,24(3):329-342.

[24]Groner AC,Brown M.Role of steroid receptor and coregulator mutations in hormone-dependent cancers[J].J Clin Invest,2017,127(4):1126-1135.

[25]Fucic A,Gamulin M,Ferencic Z,et al.Environmental exposure to xenoestrogens and oestrogen related cancers:reproductive system,breast,lung,kidney,pancreas,and brain[J].Environ Health,2012,11(Suppl 1):S8.

[26]Liu Z,Lu Y,He Z,et al.Expression analysis of the estrogen receptor target genes in renal cell carcinoma[J].Mol Med Rep,2015,11(1):75-82.

[27]Jung YS,Lee SJ,Yoon MH,et al.Estrogen receptor α is a novel target of the Von Hippel-Lindau protein and is responsible for the proliferation of VHL-deficient cells under hypoxic conditions[J].Cell Cycle,2012,11(23):4462-4473.

[28]He D,Li L,Zhu G,et al.ASC-J9 suppresses renal cell carcinoma progression by targeting an androgen receptor-dependent HIF2α/VEGF signaling pathway[J].Cancer Res,2014,74(16):4420-4430.