買合麗亞·卡買爾江 黃鶯

【摘 要】冠心病重要的病變基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是動(dòng)脈粥樣硬化病變存在的標(biāo)志，也是冠心病的危險(xiǎn)因素。檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化對(duì)預(yù)測(cè)心血管事件有著重要的意義，還可以有助于了解疾病的進(jìn)展，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。因此，進(jìn)一步了解冠狀動(dòng)脈鈣化流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素等對(duì)臨床治療前景有著重要的意義。本文旨對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的流行病學(xué)特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及治療前景等方面作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 冠狀動(dòng)脈鈣化；危險(xiǎn)因素；臨床治療

【中圖分類號(hào)】R446.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2018）17-295-01

冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是指鈣鹽在冠狀動(dòng)脈血管壁的異位沉積，常發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的部位，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的重要標(biāo)志[1]。冠心病重要的病變基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而冠狀動(dòng)脈鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化病變存在的標(biāo)志，也是冠心病的危險(xiǎn)因素。目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）介入治療為治療冠心病的首選措施，但冠心病合并冠脈鈣化時(shí)病變往往彌漫、成角、扭曲，球囊難以充分?jǐn)U張，甚至加大了介入相關(guān)器械的通過難度，有導(dǎo)致導(dǎo)絲斷裂、支架縱向壓縮、球囊斷裂、支架脫載、支架貼壁不良等多種嚴(yán)重介入并發(fā)癥可能，從而嚴(yán)重增加了介入治療難度和風(fēng)險(xiǎn)[2]。冠狀動(dòng)脈鈣化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，準(zhǔn)確地檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化有助于預(yù)測(cè)未來心血管事件。因此，深入的了解冠狀動(dòng)脈鈣化流行病學(xué)特點(diǎn)、相關(guān)危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展等對(duì)臨床防治有著重要的意義。本文旨對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的流行病學(xué)特點(diǎn)、相關(guān)危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展以及冠狀動(dòng)脈鈣化防治等方面作一綜述。

1 CAC的流行病學(xué)特點(diǎn)

近年來，隨著居民生活水平的提高、生活方式的改變以及人口結(jié)構(gòu)老齡化程度的加劇，CAC的發(fā)病率及患病率逐年提高，這足夠引起我們的注意。臨床流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變處鈣化程度差別很大，CAC發(fā)生率隨年齡增加而升高，在 40 ～ 49 歲人群中的發(fā)生率為 50%， 60 ～ 69 歲人群中的發(fā)生率為80%[3]。而對(duì)于CAC嚴(yán)重程度，國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，冠狀動(dòng)脈鈣化積分在 1～100 的人群百分比為 30.1%， 100～400 的人群百分比為 9.1%，大于 400 的百分比為 3.0%。冠狀動(dòng)脈狹窄程度與鈣化的概率強(qiáng)相關(guān)。高齡、糖尿病、脂質(zhì)代謝異常、甲亢、慢性腎病、腎透析及高鈣血癥等患者病變鈣化程度較嚴(yán)重，也是冠狀動(dòng)脈鈣化病變的高發(fā)人群。研究發(fā)現(xiàn)，鈣化程度高的患者與鈣化程度低的患者比較，前者發(fā)生冠心病事件、非致死性心肌梗死及冠心病猝死事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[4-5]。近年來，多項(xiàng)研究明確指出，CAC 嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈血管病變的狹窄程度及主要心血管事件（MACE） 發(fā)生率存在著一定關(guān)系[6-7]。一項(xiàng)用冠狀動(dòng)脈鈣化檢測(cè)來預(yù)測(cè)將來發(fā)生冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示[8]，患有冠狀動(dòng)脈鈣化的男性患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較未患有冠狀動(dòng)脈鈣化的患者明顯升高，高出11.8倍，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001）。

2 CAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素

CAC是一種受多因素介導(dǎo)的調(diào)節(jié)過程。近年來多項(xiàng)臨床研究表明，高齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、鈣磷代謝異常、血尿酸水平異常、腎臟相關(guān)疾病、GGT、阻塞性睡眠呼吸暫停等都是引起冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素。

國(guó)外有研究明確了與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的56 個(gè)位點(diǎn)，其中與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)的基因有MRAS、PHACTR1、CDKN2BAS1、COL4A1COL4A2、 ADAMTS7[9]。另一研究表明， PHACTR1基因具有多態(tài)性，在主動(dòng)脈和心肌組織中為高表達(dá)，該基因表達(dá)增加后組織鈣化增加，反之則鈣化減少，表明 PHACTR1 基因的表達(dá)影響冠狀動(dòng)脈鈣化[10]。

有研究表明，氧化應(yīng)激和血管鈣化之間存在很高的相關(guān)性[11]。隨著氧化應(yīng)激程度增高，血管平滑肌細(xì)胞RUNX2及堿性磷酸酶表達(dá)增加，進(jìn)而增加或加重鈣化的發(fā)生。Niknam S[12]等在最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)氧化的低密度脂蛋白可以誘導(dǎo)血管鈣化。此外，英國(guó)的一項(xiàng)研究表明，膽綠素本身具有抗氧化作用，還可通過抑制蛋白激酶C，增強(qiáng)vitamin C 和vitamin E的抗氧化效應(yīng)等機(jī)制，間接發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而抑制冠狀動(dòng)脈鈣化[13]。

此外，有研究[14]指出CAC患者血清γ-GT水平與TC、TG、LDL-C 及Gensini評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05），提示血清 γ-GT水平影響血脂代謝情況并通過氧化應(yīng)激反應(yīng)致使大量的脂質(zhì)堆積在動(dòng)脈血管內(nèi)，參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈鈣化。高尿酸血癥患者其高尿酸可引起氧化應(yīng)激、氧自由基增多，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞、VSMCs損傷和/或功能障礙，尿酸鹽沉積在冠狀動(dòng)脈壁上進(jìn)而可能加重冠狀動(dòng)脈鈣化[15]。

苗俊鳳等[16]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞百分比是冠脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，冠脈鈣化率與其呈正比。冠脈鈣化組中性粒細(xì)胞百分比顯著高于非冠脈鈣化組。中性粒細(xì)胞導(dǎo)致CAC的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。此外，有研究指出，雌激素可通過改變動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)骨相關(guān)蛋白（ 骨橋蛋白、骨保護(hù)素等） 的表達(dá)而調(diào)節(jié)動(dòng)脈鈣化過程[17]。綜上所述，CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚未明確，還需進(jìn)一步研究。

3 CAC的發(fā)病機(jī)制

動(dòng)脈血管壁的鈣化一般有兩種不同的類型：動(dòng)脈中層鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化性鈣化[18]。動(dòng)脈中層鈣化又稱Monekebergs'中層鈣化，可以獨(dú)立地存在于動(dòng)脈粥樣硬化之外，發(fā)生在VSCMs的不同細(xì)胞層之間，常見于代謝紊亂、慢性腎臟疾病、糖尿病患者；內(nèi)膜鈣化是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性鈣化的重要標(biāo)志，其大部分發(fā)生在臨近動(dòng)脈中層的內(nèi)膜基底部，也是我們最常研究的類型。其形成機(jī)制尚不明確。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，組織細(xì)胞變性、壞死的蛋白質(zhì)暴露出反應(yīng)基團(tuán)與細(xì)胞分解出的磷酸鹽結(jié)合，最終在局部與鈣離子結(jié)合形成磷酸鈣沉積，進(jìn)而形成鈣化。部分研究提出，磷脂酰絲氨酸存在于類脂質(zhì)中，它與鈣的親和性強(qiáng)可能與鈣鹽沉積有關(guān)[19]。近年來大部分學(xué)者認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的鈣化是一種有組織、有程序、可逆轉(zhuǎn)、受調(diào)控的主動(dòng)性代謝過程，其鈣鹽主要成份是羥磷灰鈣，而非過去認(rèn)為的磷酸鈣。

CAC的發(fā)生是一個(gè)多種機(jī)制并存且相互影響的復(fù)雜過程。目前研究認(rèn)為鈣化的形成主要涉及兩個(gè)方面：（1）骨細(xì)胞樣細(xì)胞的分化：有研究表明[20-21]，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在具備骨化相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的成骨樣細(xì)胞和破骨樣細(xì)胞等，這些細(xì)胞可表達(dá)骨化相關(guān)蛋白來促進(jìn)非骨組織來源的細(xì)胞分化為成骨樣細(xì)胞。血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）分泌的一些核心結(jié)合因子、I型膠原、堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素、骨保護(hù)素等基質(zhì)成分可介導(dǎo)異位骨形成。VSMCs在這些細(xì)胞因子、蛋白等基質(zhì)成分的作用下，最終可分化為成骨樣細(xì)胞，從而誘導(dǎo)血管鈣化的發(fā)生[22]。有研究表明[23-24]，VSMCs和巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的凋亡細(xì)胞死亡、鈣化形成羥基磷灰石礦物結(jié)晶。VSMCs在各種鈣化因素的刺激下，釋放出基質(zhì)囊泡，且它具有ALP活性及含有大量的鈣磷，在基質(zhì)囊泡內(nèi)可引起鈣磷沉積，從而形成磷灰石結(jié)晶，并將其釋放到細(xì)胞外。在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞因子的作用下，可形成鈣化結(jié)節(jié)，最終導(dǎo)致血管鈣化。有部分研究指出，r-羥基谷氨酸基質(zhì)蛋白（MGP）、骨橋蛋白（OPN）、胎球蛋白、焦磷酸鹽等鈣化分子抑制劑的缺乏也可能導(dǎo)致自發(fā)性鈣化的形成。（2）炎癥機(jī)制：Armstrong 等[25]通過給予兔富含維生素D 的高脂飲食來誘導(dǎo)內(nèi)彈力膜和中膜鈣化，結(jié)果顯示，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）表達(dá)增加 及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)減少，提示血管平滑肌細(xì)胞表型去分化為類成骨細(xì)胞表型。目前多項(xiàng)研究證實(shí)，動(dòng)脈鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化均具有炎癥的所有特征，同樣都是一種慢性炎癥性疾病。各種危險(xiǎn)因素引起的血管內(nèi)皮功能受損可激活機(jī)體炎癥反應(yīng)活化炎癥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路、巨噬細(xì)胞等引起細(xì)胞分化形成鈣鹽沉著。炎癥激活的程度與動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展程度密切相關(guān)。有研究證明[26]，單核-巨噬細(xì)胞可通過釋放腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-1β等炎癥因子誘導(dǎo)動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞樣細(xì)胞分化。這研究證實(shí)了炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈鈣化形成中起的重要作用。Jaffer利用組織巨噬細(xì)胞吞噬“氧化鐵磁性納米粒子”后經(jīng)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像跟蹤動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)及鈣化進(jìn)程，使炎癥促進(jìn)鈣化的進(jìn)程可視化[27]。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是由于在各種危險(xiǎn)因素作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，使單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜后，轉(zhuǎn)化成可以分泌一些酶、細(xì)胞因子等基質(zhì)成分的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬大量的脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞分泌的一些細(xì)胞因子可將中膜血管平滑肌細(xì)胞由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣煞置诒硇?，產(chǎn)生大量I型膠原、氧化脂質(zhì)等細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)入內(nèi)膜的VSMCs吞噬ox-LDL也可形成泡沫細(xì)胞。這些泡沫細(xì)胞在炎癥因子、細(xì)胞因子等作用下壞死形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。國(guó)內(nèi)外大量的研究表明CAC與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)。病理學(xué)證據(jù)提示，炎癥甚至是動(dòng)脈鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化之間的決定性因素[28-29]。盡管目前對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生機(jī)制研究眾多，但其具體機(jī)制尚未明確，有待于進(jìn)一步研究。

4 CAC的治療前景

隨著近年來CAC的發(fā)病率及患病率的提高，冠狀動(dòng)脈鈣化的預(yù)防和治療引起了大家的注意。由于冠狀動(dòng)脈鈣化是高度不可溶解的羥磷灰鈣在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的沉積的沉積，有效的使其從動(dòng)脈血管壁上去處相當(dāng)困難。目前冠狀動(dòng)脈鈣化的防治有下面3個(gè)方面：

4.1 預(yù)防CAC的發(fā)生 首先，需要積極控制各種危險(xiǎn)因素。其次，注意清淡飲食，避免高鈉、高鈣飲食，避免血電解質(zhì)的紊亂。再次，及時(shí)糾正代謝紊亂綜合征及慢性炎癥，避免CAC進(jìn)程的加快。

4.2 藥物治療 迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)可以有效改善或逆轉(zhuǎn)冠脈鈣化的藥物。目前對(duì)于他汀類藥物治療冠狀動(dòng)脈鈣化的作用存在較大爭(zhēng)議[30]。有研究者認(rèn)為他汀類藥物可以使CAC進(jìn)展的速度下降50%[31]。圣佛朗西斯心臟研究（SFHS）和EBEAT研究均表明[32]，進(jìn)行長(zhǎng)期大劑量他汀類藥物治療不僅不能抑制冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生發(fā)展，反而加快其進(jìn)程。有研究指出[33]，在制作貓的動(dòng)脈鈣化模型中，動(dòng)脈中鈣含量的增加與組織中血管緊張素II和醛固酮含量增加有關(guān)，給予卡托普利和螺內(nèi)酯治療后動(dòng)脈鈣化減輕。張劍等[34]認(rèn)為，在體外，HDL可抑制血管鈣化細(xì)胞中骨向分化通路的活性，從而抑制血管鈣化的形成。此外，有研究指出，膽紅素及其中間產(chǎn)物均可通過抗氧化作用直接或間接抑制冠狀動(dòng)脈鈣化形成[35]。冠狀動(dòng)脈鈣化的藥物治療還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.3 介入治療 2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)心血管造影和介入聯(lián)合會(huì)（SCAI）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南及我國(guó)冠狀動(dòng)脈鈣化病變?cè)\治中國(guó)專家共識(shí)[36]明確推薦：嚴(yán)重鈣化病變可行冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)預(yù)處理以改良血管條件（IIa類）。有相關(guān)研究指出，冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)已成為首選的介入治療方法[37]。目前，對(duì)鈣化病變?yōu)殚L(zhǎng)病變和開口病變的患者可以先采用旋磨然后球囊擴(kuò)張并植入支架。盡管冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)能夠有效去除冠狀動(dòng)脈的鈣斑，但此手術(shù)復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)巨大、費(fèi)用昂貴。這些種種困難對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的介入治療提出了挑戰(zhàn)。

5 小結(jié)

綜上所述，冠狀動(dòng)脈鈣化是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要標(biāo)志。冠狀動(dòng)脈鈣化的形成是一個(gè)多病因、多途徑、多種機(jī)制參與的復(fù)雜過程，受年齡、性別、血壓、血脂、血糖等多因素影響。隨著冠狀動(dòng)脈鈣化的研究不斷深入，其發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及臨床干預(yù)有待進(jìn)一步研究與探討。從而為預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈事件和改善冠狀動(dòng)脈疾病預(yù)后提供有意義的依據(jù)。

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