陳楠， 林曉珠， 謝環(huán)環(huán)， 王晴柔， 嚴福華

胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，PNENs)是一種異質性腫瘤，年發(fā)病率低于1/100000[1]。然而，近十年來其發(fā)病率有升高的趨勢[2]。2010年WHO指南中，依據(jù)Ki67指數(shù)及核分裂數(shù)將PNENs分為3級，所有等級的PNENs均為低度惡性腫瘤[3-4]。腫瘤的分級與其生物學行為、預后及治療方式的選擇密切相關。許多研究表明，級別越高，TNM分期越高，患者的臨床預后越差，術后生存期越短[5-8]。在手術難度允許的情況下，即使出現(xiàn)局部轉移，對于分化良好的G1和G2 PNENs，應首選手術切除治療，而對于分化較差的G3，應聯(lián)合一線化療方案[9-10]。然而，準確的病理分級需在病灶切除后才能明確。準確的術前分級評估對確定恰當?shù)闹委煼桨赣兄匾饔?。臨床常常采用超聲內鏡下細針穿刺活檢來明確Ki67指數(shù)，但由于取材的局限性，組織活檢與大體標本所得的Ki67指數(shù)可能會出現(xiàn)差異，尤其是在G2 PNENs中[11-14]。既往有研究表明腫瘤大小及強化方式等影像學特征有助于PNENs的術前分級[15-18]，但以往的大部分研究中都是以CT檢查為基礎或者以鑒別PNENs的良惡性為研究方向[19-23]。只有少數(shù)研究是以MRI為基礎，且部分研究中G3 PNENs的病例數(shù)少，無法進行準確的統(tǒng)計學分析[24-27]。本研究擬在較大樣本量的基礎上，分析PNENs的常規(guī)影像學表現(xiàn)及其對PNETs術前分級的臨床應用價值，并進一步驗證以往研究的結論。

材料與方法

將2012年1月1日-2016年12月30日在本院首診的100例PNENs患者納入本研究?；颊叩呐R床檢查和病例資料均完整，術前均行常規(guī)MRI檢查。所有患者均經(jīng)手術病理證實，并根據(jù)WHO 2010年胰腺PNEN分類及命名標準進行病理分級(G1、G2、G3)。100例中男38例，女61例，年齡16～70歲，平均(49±12)歲。共發(fā)現(xiàn)和切除114個病灶，其中87例患者(89%)為單發(fā)病灶，9例有2個病灶，3例有3個病灶。

使用GE Signal HDxt 1.5T(34例)、Simens Area 1.5T(34例)或Philips Ingenia 3.0T(32例)磁共振掃描儀和腹部相控陣線圈?；颊咴谠鰪姃呙枨敖?、禁水8 h，主要掃描序列和參數(shù)如下。平掃及3期(動脈期、門脈期、平衡期)動態(tài)增強掃描采用脂肪抑制T1WI：TR 181 ms、TE 2.39 ms(3.0T)或TR 215 ms、TE 2.15 ms(1.5T)，層厚6 mm，矩陣240×180(3.0T)或288×224(1.5T)；FSE 脂肪抑制T2WI：TR 2750 ms、TE 77.59 ms(3.0T)或TR 6000 ms、TE 85.01 ms(1.5T)，層厚6 mm，矩陣296×296(3.0T)或288×224(1.5T)。增強掃描采用對比劑釓噴酸葡胺，劑量0.2 mL/kg，注射流率2 mL/s。

觀察分析的主要影像特征：病灶位置，病灶邊界(清楚、不清楚)，有無囊變，主胰管是否擴張(管徑>3.0 mm)，胰周血管或臟器有無侵犯，是否發(fā)生肝轉移，病灶的信號特點(與正常胰腺實質的信號比較，呈現(xiàn)低、中或高信號)，強化是否均勻，動脈期、門脈期和平衡期圖像上病灶的強化方式(與正常胰腺實質信號相比，表現(xiàn)為低強化、等強化或高強化)。

使用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。無序計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，采用Fisher′s精確概率法進行分析；等級資料以頻數(shù)和百分比表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗進行統(tǒng)計分析；計量資料以均值±標準差的形式表示，采用方差分析或秩和檢驗；分析各征象的診斷效能，相關指標包括敏感度、特異度、陽性預測值(positive predictive value，PPV)及陰性預測值(negative predictive value，NPV)。

結 果

三組患者的基本臨床資料及統(tǒng)計分析結果見表1。三組間患者的性別構成及年齡的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對患者的首發(fā)臨床癥狀進行分析，將首發(fā)癥狀分為無癥狀、低血糖癥狀(包括頭暈、乏力和意識障礙等)、腹痛、高血壓、血糖升高和其它癥狀(如黃疸)，發(fā)現(xiàn)低血糖癥狀在G1組中出現(xiàn)的比例最高(53%)，而無臨床癥狀更傾向于在G2組(63%)和G3組(71%)中出現(xiàn)，三組之間患者首發(fā)臨床癥狀構成的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。根據(jù)腫瘤有無功能性進行分類，99例中有功能者47例(47%)，包括胰島素瘤37例(79%)、多發(fā)性內分泌腺瘤病1型4例、異位ACTH 3例、胰高血糖素瘤2例和VHL 1例；PNET的病理分級越高，無功能性腫瘤的組內占比越高，三組之間功能性腫瘤的構成比的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。PNENs多位于胰腺的體尾部，其次為頭頸部，少數(shù)病灶累及多個部位，三組之間病灶位置的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.132)。

表1 3組患者基本情況的比較

表2 三組中病灶的基本特征及比較

注：括號內為百分比(%)。

三組中腫瘤的基本MRI表現(xiàn)及比較見表2～3。100%的G1 PNENs和87%的G2 PNENs的邊界顯示清晰，而只有28%的G3 PNENs的邊界清晰，三組間此征象出現(xiàn)率的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，兩兩比較差異亦具有統(tǒng)計學意義。隨著病理分級的增高，發(fā)生囊變的PNENs的占比增大(17%、50%和72%)，三組間的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，但G2和G3組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.422)。與G3組(86%)比較，G2(24%)和G1組(0)中周圍血管或臟器侵犯的出現(xiàn)率較低，三組間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。三組間近端胰管擴張和肝轉移的出現(xiàn)率的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，2個征象在G3組中更為常見；在G1組和G2組之間胰管擴張征象出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在G2組和G3組之間胰管擴張及肝轉移征象出現(xiàn)率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

三組腫瘤的信號特點、強化表現(xiàn)及統(tǒng)計分析結果見表3～4。G3組中全部病灶、G1和G2組中大部分病灶在壓脂T1WI和T2WI上表現(xiàn)出一致的信號特征，分別呈低信號和高信號；對三組腫瘤在T1WI和T2WI上的信號特點進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在強化特征上，G1和G2組中腫瘤在動脈期、門脈期及延遲期以高強化為主，G3組中腫瘤以低強化為主，三組間腫瘤強化特點間的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 病灶主要征象組間兩兩比較的P值

注：以P<0.017為差異具有統(tǒng)計學意義。

a) T2WI； b) T1WI； c) 動脈期； d) 門脈期； e) 延遲期。

圖1 男，16歲，頭暈、乏力2年，病理診斷為胰島素瘤(G1 PNEN)。MRI顯示病灶為實性(箭)，位于胰頭部，邊界清晰，直徑為1.4cm，無囊變，周圍血管或臟器無受侵，胰管未見擴張；T2WI上呈高信號，T1WI上呈低信號，增強動脈期、門脈期和延遲期均呈持續(xù)性高強化。

表4 三組中病灶的信號特征及比較 (個)

注：括號內為百分比；#動脈期和門靜脈期。

本研究中進一步按病灶在動脈期及門脈期的強化特點進行分型，共分為5型：高-高、高-等低、等-等高、低-等高和低-低型，發(fā)現(xiàn)G1和G2組中以高-高型為主(分別占60%和67%)，而G3組中主要表現(xiàn)為低-低型(83%)，三組之間強化方式的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。進一步兩兩比較，G1和G2組間腫瘤在不同期相的強化特點及動-靜脈期的強化方式上的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，本組結果顯示，級別越高，病灶越傾向于不均勻強化(P=0.001)。

不同MRI表現(xiàn)對預測PNENs分級的診斷效能見表5～6。不同MRI征象鑒別G3與G1～G2的敏感度均值為43.1%～85.7%，特異度均值為71.1%～95.8%。周圍血管/臟器侵犯及低-低型強化方式的敏感度及特異度均較高，分別為85.7%、91.9%和82.9%、95.5%。并且，不同MRI征象鑒別G3與G1～G2的陰性預測值均很高(均值為92.0%～99.8%)。不同MRI征象鑒別G1與G2～G3的敏感度及特異度為58.9%～100.0%，特異度為18.4%～53.1%。邊界清楚、無周圍臟器/血管侵犯、無胰管擴張及無肝轉移均具有較高的敏感度(90%以上)，但特異度最高只有33.0%。而強化特征及強化方式的敏感度及特異度均較低。

進一步把有診斷意義的MRI征象組合在一起作為診斷標準時，診斷敏感度和特異度見表7～8。符合邊界不清楚、胰周血管/臟器侵犯、肝轉移、低-低型強化方式這5個征象中的任意兩個及以上特征時，診斷敏感度及特異度分別達100%和87%。不同MRI征象組合鑒別G1與G2～G3敏感度及特異度有所不同，符合邊界清楚、直徑≤2cm、無胰周血管/臟器侵犯、無肝轉移及高-高型強化方式這5個征象中的任意4個或以上時，診斷具有相對較高的敏感度(91%)及特異度(49%)。

討 論

PNENs的病理分級與其生物學行為、患者的預后及治療方式的選擇密切相關。既往已有研究表明MDCT及PET-CT有助于PNENs的術前分級[28-30]，亦有少數(shù)研究以MRI為基礎，對PNENs的分級進行術前預測和評估[23-26]，然而，由于樣本量偏小或者研究方向的選擇等問題，這些研究中多將G1與G2組、或者G2與G3組合并，從統(tǒng)計的角度來看，這種分組數(shù)據(jù)的合并會帶來信息的掩蓋，從而影響結論的準確性。故本研究在較大樣本量的基礎上，探討PNENs的常規(guī)MRI表現(xiàn)與病理分級的關系?？偟膩碚f，本組研究結果顯示，不同級別的PNENs影像學表現(xiàn)有一定差異。邊界不清、囊變、低強化、胰周血管或臟器侵犯及肝轉移在高級別PNENs中更常見，這可能與PNENs的病理分級是基于核分裂數(shù)及Ki67指數(shù)有關，因為這兩者與病灶增生及惡性程度有關[25]。G1和G2 PNENs在增強掃描不同期相的強化特點及整體強化方式上表現(xiàn)出高度的一致性。

表5 不同MRI征象鑒別G3與G1～G2 的診斷效能

注：括號內為95%可信區(qū)間。

表6 不同MRI征象鑒別G1與G2～G3的診斷效能

注：括號內為95%可信區(qū)間。

a) T2WI； b) T1WI； c) 增強掃描動脈期； d) 增強掃描門脈期； e) 增強掃描延遲期。

圖2 女，25歲，無明顯臨床癥狀，病理診斷為PNEN G2。MRI顯示病灶(箭)位于胰頭頸部，中央囊變，邊界清楚，直徑為4.0cm，胰頭受壓，無血管或臟器侵犯，胰管未擴張；T2WI上呈高信號，T1WI上呈低信號，增強動脈期、門脈期和延遲期表現(xiàn)為持續(xù)性不均勻高強化。

表7 MRI征象組合鑒別G3與G1～G2的診斷效能

注：MRI征象包括邊界不清楚、直徑≥3cm、胰周血管/臟器侵犯、肝轉移和動-靜脈期呈低-低型強化方式。

表8 MRI征象組合鑒別G1與G2～G3的診斷效能

注：MRI征象包括邊界清楚、直徑≤2cm、無胰周血管/臟器侵犯、無肝轉移及動-靜脈期呈高-高型強化方式。

性不均勻低強化。a) T2WI； b) T1WI； c) 動脈期； d) 門脈期； e) 延遲期。

圖3 男，51歲，無明顯臨床癥狀，病理診斷為PNEN G3。MRI顯示病灶(箭)位于胰尾部，邊界不清，內部可見囊變區(qū)，周圍血管或臟器未見明顯受侵；T2WI上呈不均勻稍高高信號，T1WI上呈稍低信號，增強動脈期、門脈期和延遲期呈持續(xù)

本研究結果顯示，不同病理分級PNENs患者的年齡和性別的差異無統(tǒng)計學意義，這與Lotfalizadeh等[27]的研究結果一致。此外，本研究中胰島素瘤在有功能性PNENs中的出現(xiàn)率最高，約占83%，這與Okabayashi等[31]的研究結果基本一致。大量研究結果顯示，無功能者PNENs的發(fā)病率要明顯高于有功能者，占比達60%～80%[32]。本研究中無功能PNENs患者占52%，與文獻報道基本一致。

本組研究中，在鑒別G3與G1～G2 PNENs時，邊界不清、周圍血管/臟器侵犯和低-低型強化方式這3個征象的診斷敏感度(71%～86%)和特異度(71%～95%)較高，盡管胰管擴張和肝轉移這2個征象的診斷敏感度較低，但特異度均達到90%以上，并且所有征象的陰性預測值均高于90%。進一步將邊界不清、直徑≥3cm、胰周血管或臟器侵犯、肝轉移和增強動靜脈期呈低-低型強化方式這5個征象進行不同的組合來鑒別G3與G1～G2 PNENs，結果顯示隨著組合征象數(shù)量的增加，診斷敏感度逐漸降低，而特異度逐漸增高(75%～99%)。這說明當出現(xiàn)病灶邊界不清、胰管擴張、周圍血管或臟器侵犯和肝轉移時，腫瘤的分級為G3的可能性較大，這與既往的許多研究結果基本一致[5,23,25]。在鑒別G1與G2～G3時，邊界清晰、無囊變、周圍血管或臟器無明顯受侵、無胰管擴張和無轉移這5個征象的診斷敏感度(83%～100%)和陽性預測值(64%～73%)較高，但特異度較低(18%～53%)。進一步將直徑≤2cm、無胰周血管/臟器侵犯、無肝轉移及增強動靜脈期圖像上呈高-高型強化方式這5個征象進行不同的組合來鑒別G1與G2～G3時，特異度均較低(5%～78%)，說明上述5個征象對鑒別G1與G2～G3的診斷效能較低，這一方面可能是由于G1和G2 PNENs在這些征象上有所重疊，一方面也可能因為本研究中G3 PNENs的例數(shù)較少。有研究結果顯示胰管擴張在不同分級PNENs間的差異無統(tǒng)計學意義[24,27]，但這一結果與本研究結果并不一致，本組研究中發(fā)現(xiàn)胰管擴張征象在G1與G3組間的差異有統(tǒng)計學意義，筆者分析認為，造成上述結論不一致的原因可能是上述研究中G3組的病灶數(shù)量太少(3個)，也或者因為本研究中G1組中病灶多位于胰腺體尾部，而G3組中病灶多位于胰腺的頭頸部。肝臟為PNENs最常發(fā)生遠處轉移的部位[33]，本研究中所有發(fā)生遠處轉移者轉移灶均位于肝臟。

腫瘤血供豐富一直是PNENs的重要特征。既往有研究發(fā)現(xiàn)病灶在CT上的強化方式與腫瘤的血管密度有關，動脈期低強化多見于高級別PNENs中，腫瘤細胞的分化較差，患者的總生存時間較短[30,34,35]。本研究中，大部分G1和G2 PNENs在增強掃描動脈期、門脈期及延遲期圖像上表現(xiàn)為顯著強化，兩組間此征象出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計學意義，而大部分G3 PNENs在三期增強掃描圖像上呈低強化或中等強化，G3與G1～G2組間腫瘤強化特征的差異具有統(tǒng)計學意義，而G1與G2～G3組間此征象出現(xiàn)率的差異統(tǒng)計學意義。上述結果一方面表明G1與G2 PNENs的強化方式相似，另一方面表明腫瘤在不同期相增強圖像上的強化特點有助于高級別PNENs的鑒別，這與既往的研究結果相符[5,24,36]。另外，有研究表明在鑒別G3與G1～G2 PNENs時，以門脈期強化比(門脈期病灶CT值與正常胰腺實質CT值的比值)低于1.1為閾值，可獲得較高的鑒別診斷敏感度、特異度及優(yōu)勢比(分別為92.3%、80.5%和49.6)[5]。本研究中，動脈期及門脈期的強化特征鑒別G3與G1～G2 PNENs的敏感度及特異度分別為83%和70%；以動脈期聯(lián)合門脈期的強化方式進行分型，低-低型強化方式的鑒別診斷敏感度及特異度(分別為83%和96%)最高，進一步驗證了動脈期及門脈期低強化是鑒別G3與G1～G2 PNENs的重要特征。

本研究亦存在一些不足：第一，本研究屬于回顧性研究，僅納入了已行MRI檢查及手術切除的患者，可能存在一定的病例選擇偏倚；第二，由于G3 PNENs的發(fā)病率很低，本研究中G3組的樣本量仍相對較少，因此難以進行有效的多因素回歸分析。

綜上所述，不同級別的PNENs的MRI表現(xiàn)有一定差異。病灶邊界不清、囊變、胰周血管或臟器侵犯、肝轉移及增強掃描呈低強化等征象有助于高級別PNENs的診斷。