文／邵蓉 趙丹 蔣蓉

2017年，中國加入人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH），標志著中國新藥研發(fā)逐步走向國際舞臺；2017年，各類醫(yī)藥政策密集發(fā)布，是我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展史上極不平凡的一年；2017年，兩辦創(chuàng)新意見的出臺，為我國創(chuàng)新藥物研發(fā)開創(chuàng)了新天地。據不完全統計，2017年由國務院、衛(wèi)計委、食藥監(jiān)、人社部、發(fā)改委、工信部等部門參與發(fā)布的醫(yī)藥政策文件共計400余份，遠超往年。文件內容涉及臨床試驗管理、新藥審評審批改革、知識產權保護等方面，為促進創(chuàng)新藥物研發(fā)和產業(yè)結構調整，以及滿足公眾臨床用藥需求起到了重要的推動作用。

對創(chuàng)新藥物研發(fā)而言，2017年10月8日中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱《創(chuàng)新意見》），為我國良好的新藥研發(fā)政策環(huán)境又增添了濃墨重彩的一筆。以《創(chuàng)新意見》為核心的新藥研發(fā)政策引起業(yè)界高度關注，不僅對創(chuàng)新主體起到極大的鼓舞作用，對我國新藥研發(fā)與國際接軌也將起到非常關鍵的作用。

創(chuàng)新藥物臨床試驗管理

1.政策改革

我國在改革臨床試驗管理方面進步巨大。第一，將臨床試驗機構資格認定制改為備案管理制，解決了臨床資源不足的矛盾；第二，臨床試驗申請由審批制改為默認許可制，保障了注冊申請人的權益；第三，放開對境外臨床試驗數據的接受程度，加快了新藥在我國的上市進程。隨著有關臨床試驗管理改革具體配套措施的陸續(xù)出臺，我國臨床試驗管理必將不斷完善，為創(chuàng)新藥研發(fā)助力，使更多質量高、療效優(yōu)的新藥好藥盡早在我國上市，以滿足公眾日益增長的健康需求。（見表1）

表1 臨床試驗管理改革前后對比

試驗機構實行備案管理制。臨床試驗機構原來實行資格認定制改為備案管理制，即具備臨床試驗條件的機構在食品藥品監(jiān)管部門指定網站登記備案后，均可接受申請人委托開展臨床試驗。臨床試驗機構由資格認定制改為備案管理制，直面臨床研究資源不足的根本矛盾，讓更多的醫(yī)療機構能夠參與到新藥的研發(fā)和推廣中，極大拓展了臨床試驗資源。取消對臨床試驗機構資格認定制度，并不意味著機構可以不遵守GCP（藥品臨床試驗管理規(guī)范），而是機構應當將GCP理念融入日常行為中，變成一種自律和習慣，監(jiān)管部門對臨床研究過程的合規(guī)性監(jiān)督檢查的力度和頻次都會更大，申辦者也負有對機構和研究者的選擇以及督促的責任。

臨床試驗申請默示許可制?！秳?chuàng)新意見》明確了在我國建立完善申請人與審評機構的溝通交流機制，在充分溝通、交流的基礎上，在受理臨床試驗申請后一定期限內，食品藥品監(jiān)管部門未給出否定或質疑意見即視為同意，注冊申請人即可按照提交的方案開展臨床試驗，給審評機構加壓，給注冊申請人權益保障。

有條件接受境外臨床數據。接受境外臨床試驗數據是國際慣例，其目的是減少重復試驗，降低研發(fā)成本，提高上市效率。此次《創(chuàng)新意見》我國也做出了相應的轉變：申請人在境外取得的臨床試驗數據，符合中國藥品醫(yī)療器械注冊相關要求的，經現場檢查后可用于在中國申報注冊申請；境外企業(yè)在中國進行的國際多中心藥物臨床試驗，符合中國藥品注冊相關要求的，完成國際多中心臨床試驗后可以直接提出上市申請；在中國首次申請上市的藥品醫(yī)療器械，申請人應提供不存在種族差異的臨床試驗數據。當然并不是所有境外臨床數據都是高質量的，我們不能簡單奉行“拿來主義”。臨床試驗數據科學性和真實性事關公眾切身利益，應加提升臨床研究的水平和質量，嚴加對數據造假的查處，最大程度運用“資格罰”，并通過適當途徑予以公示。

此外，2017年“兩高兩院”出臺司法解釋，明確對藥品注冊審批過程中的數據造假行為追究刑事責任，嚴厲打擊臨床試驗數據造假行為，保障臨床試驗數據的真實性和可靠性，提高臨床試驗質量。

2.趨勢與展望

臨床研究水平不斷提升。臨床試驗機構實行備案管理制，使臨床研究人員將更多的精力投入到臨床試驗的合理設計、數據質量監(jiān)督等核心問題上，有利于提高我國臨床研究水平；接受境外臨床試驗數據可以使境外企業(yè)和科研機構在我國同步開展新藥臨床試驗，帶動國內科研機構臨床研究水平提升。因此，隨著有關臨床試驗管理改革具體配套措施的陸續(xù)出臺，我國臨床研究水平將不斷得到提升。

臨床試驗質量進一步得到保障?！皩掃M”的臨床試驗備案管理制必然伴隨著“嚴出”，在實行備案管理的同時，必須通過加強事中事后監(jiān)管，更加嚴格的保障臨床試驗的質量；臨床試驗數據核查嚴厲打擊了臨床試驗數據弄虛作假行為，保障了臨床試驗數據的真實性，臨床試驗質量得到進一步保障。

創(chuàng)新藥物注冊審評審批

1.政策改革

為加快創(chuàng)新藥物在我國的上市進程，我國在改革創(chuàng)新藥物審評審批方面做了諸多努力，《創(chuàng)新意見》中更是明確提出了附條件審批等加快審評審批的方式，同時提出盡快在全國推行藥品上市許可持有人制度，意味著該制度試點的提前結束，將進一步加快藥品的上市進程。此外，原輔料與藥包材關聯性審批為形成以藥品本身為核心的質量管理體系奠定了基礎。（見表2）

加快審評審批。2015年以來，為加快審評審批、滿足臨床用藥需求，在原有藥品注冊特殊審批通道的基礎上，逐步建立具有臨床價值的新藥、臨床急需的仿制藥的優(yōu)先審評審批制度。兩年多來，先后將未在境內外上市的創(chuàng)新藥、轉移到中國境內的創(chuàng)新藥、列入重大專項的新藥、防治艾滋病等重大疾病的新藥等納入優(yōu)先審評通道以鼓勵滿足臨床需求的創(chuàng)新藥物研發(fā)。另一方面，將首仿藥、仿制藥一致性評價等也給予優(yōu)先審評，從而鼓勵有價值、高質量的仿制藥研發(fā)，引導產業(yè)健康發(fā)展。

同時，《創(chuàng)新意見》中首次提出將在我國建立治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病、公共衛(wèi)生急需藥物、或境外已經上市的罕見病藥物的附條件審批制度，成為與優(yōu)先審評、特殊審批并行的第三種加快審評形式。通過明確申請人上市后風險管理和研究義務、為臨床患者提供早期用藥的可能性，也為臨床急需藥物的研發(fā)和快速上市提供新的途徑。

上市許可持有人試點不斷推進。藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度在十個省份試點。MAH制度改變了我國藥品上市許可與生產許可合并管理的模式，放開了藥品上市許可申請人僅藥品生產企業(yè)的主體限制，試點地區(qū)允許科研機構和科研人員申請和持有藥品。在前些年大量的“海歸”人員在全國各生物或創(chuàng)新園區(qū)從事研發(fā)，其研發(fā)成果逐步接近產業(yè)化之際，推行藥品上市許可持有人制度試點，毫無疑問，解決了“海歸”科學家們或者投資辦藥企才能持有品種或者只能轉讓技術于他人的“困惑”，“海歸”科學家們通過合同，借助于現有的藥品生產資源來滿足生產需要，將新藥快速推向市場，即造?；颊撸搏@得投資回報，這無疑對調動科研機構和科研人員創(chuàng)新積極性有正向激勵作用，同時也有利于產業(yè)結構調整和資源優(yōu)化配置，抑制低水平重復投資和建設。

表2 創(chuàng)新藥物注冊審評審批改革前后對比

表3 創(chuàng)新藥物知識產權保護改革前后對比

據調查，自2016年上市許可持有人試點開始至2017年12月，各試點省市共受理試點品種各類申請共計561件。在此制度下，專業(yè)化、社會化分工協作會加劇，一些制藥企業(yè)會轉化為單純的藥品加工企業(yè)，通過合同為MAH代工，這些企業(yè)可以在紛繁變化的政策環(huán)境中，不受市場格局變化、采購政策變化、醫(yī)保支付政策的變化等的影響，保持平靜的心態(tài)，專心專業(yè)做好藥品生產質量，毫無疑問這將有利于藥品質量提升和保障。

原輔料與藥包材關聯性審批。以往對原料藥、藥用輔料和包裝材料進行單獨的審評審批，發(fā)放原料藥批準文號，改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批，即實行關聯性審批，不再單獨核發(fā)批準證明文件。其主要目的是，在審評中結合藥品本身特性，對原輔料、藥包材進行一并審評，實現以藥品本身為核心的原輔料質量管理體系，要求上市許可持有人建立嚴格的供應商管理與責任追溯機制，促進監(jiān)管理念從分段式監(jiān)管向以持有人擔全責、以產品為主線的全生命周期監(jiān)管轉變。

2.趨勢與展望

加快創(chuàng)新藥物上市進程。長期以來，創(chuàng)新藥物注冊審評審批時間較長、注冊申請積壓等成為阻礙我國創(chuàng)新藥物進入市場、滿足臨床需求的重要因素。特殊審評制度的建立、關聯性審批等審評審批程序的簡化以及審評審批質量控制體系的健全，將極大加快創(chuàng)新藥物的上市進程，更好的滿足臨床需求。

吸引更多的創(chuàng)新藥物在中國上市。良好的審評審批政策環(huán)境是吸引創(chuàng)新藥物上市的有利條件，例如，在2001～2010年這十年間，全球總共上市新藥311個，其中有154個是在美國首發(fā)上市的，而選擇在在美國首發(fā)上市的154個創(chuàng)新藥中，近三分之一的創(chuàng)新藥的研發(fā)主體并非美國本土制藥企業(yè)，這與美國良好的審評審批政策密切相關。因此，隨著我國藥品審評審批制度不斷完善，或將吸引更多的全球新藥品選擇在我國首發(fā)上市。

創(chuàng)新藥物知識產權保護

1.政策改革

為激發(fā)創(chuàng)新積極性，促進創(chuàng)新藥物發(fā)展，《創(chuàng)新意見》明確嘗試建立我國的專利期補償制度、數據保護制度等組合配套制度。延長專利保護期意味著藥品的市場獨占期（效益期）大大增長，投資回報率將顯著提高；數據保護制度的明確，將進一步激發(fā)創(chuàng)新積極性。（見表3）

專利期補償制度?！秳?chuàng)新意見》首次以正式文件的方式提出藥品專利期限補償制度試點，旨在有條件地延長原研藥基于專利獨占權的回報期，從另一個層面上激勵新藥研發(fā)。未來，將進一步明確專利期限補償的具體規(guī)定如何落地，創(chuàng)新藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)都應密切關注相關法律動態(tài)，及時調整企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略。誠然，目前情形下在我國建立專利鏈接和專利期補償制度，業(yè)內有不同觀點和呼聲，難免有擔憂和反對聲。之所以如此，是因為原研產品的“超國民待遇問題”和對本土創(chuàng)新能力的不信賴。事實上，在對專利期進行補償時，一定基于實施了專利鏈接制度的前提下，也一定要通過制度的實施在我國形成真正的專利懸崖。

數據保護制度。一直以來我國對創(chuàng)新藥物試驗數據保護的力度相比于發(fā)達國家總體趨弱，以往只是在《藥品管理法實施條例》中有所提及，無具體操作內容，此次《創(chuàng)新意見》首次在保護范圍、時間、條件等方面做出了突破。改革意見將試驗數據保護的對象范圍從原來僅有的“含有新型化學成分的藥品”擴展到“創(chuàng)新藥、罕見病用藥、兒童專用藥、創(chuàng)新治療用生物制品以及挑戰(zhàn)專利成功藥品”等具體藥品品種，其主要目的在于希望通過數據保護期的延長激勵罕見病用藥、兒童專用藥、治療用生物制品等的創(chuàng)新研發(fā)，促進臨床可及性。

2.趨勢與展望

進一步激發(fā)創(chuàng)新積極性。專利期限的延長意味著藥品市場回報期限的延長，這一措施將極大激發(fā)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新的積極性。眾所周知，專利期限補償制度在美、歐、日等發(fā)達國家實施以后，對醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新積極性起到很好的激勵作用。未來，我國的專利期限補償制度試點可能會參考美、歐、日等的相應制度進行設計，可能在具體的時間、計算方法以及補償的專利對象等更細層面上有所不同。

更好地滿足臨床用藥需求。數據保護制度的實施，可以更好地保護創(chuàng)新藥物的知識產權，防止其他醫(yī)藥企業(yè)通過“搭便車”的方式使創(chuàng)新企業(yè)的利益受損，因此，這一保障措施將對部分臨床急需藥品的創(chuàng)新研發(fā)起到重要的激勵作用，能夠更好的滿足臨床需求，同時進一步推動中國醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展。

2017年是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展史上具有里程碑意義的一年，尤其是《創(chuàng)新意見》的出臺，預示著我國新藥研發(fā)將進入快速發(fā)展的嶄新時代。但是相關配套政策的協同和實施，如新藥研發(fā)的專項基金、融資政策、風險投資政策、市場準入政策（采購、支付）、市場流通政策、知識產權政策、稅收政策等，尤其是政策的生態(tài)環(huán)境的構建，將會起到至關重要的作用。相信未來我國還將以更開放的姿態(tài)去擁抱創(chuàng)新，在提升本土創(chuàng)新能力與水平的同時，吸引國際創(chuàng)新成果落地國內，進一步提高患者用藥臨床可及性，保障公眾用藥需求。