王璽 羅志秀

中圖分類(lèi)號(hào)： R453 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1006-7108(2018) 11-1485-04

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征表現(xiàn)為低骨量和骨微結(jié)構(gòu)的退變，隨之而來(lái)的骨折易感性增加[1]。骨質(zhì)疏松癥最常發(fā)生于女性，主要原因是峰值骨量較低和圍絕經(jīng)期快速骨量丟失[2]。與骨質(zhì)疏松有關(guān)的骨折會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，增加家庭負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者喪失勞動(dòng)力和增加死亡率[3]。骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)的癥狀表現(xiàn)為腰背部疼痛，有骨質(zhì)疏松癥但沒(méi)有骨折證據(jù)的患者有時(shí)會(huì)腰痛，這限制了他們?nèi)粘Ｉ罨顒?dòng)[4]。骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了骨轉(zhuǎn)換增加導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化，導(dǎo)致局部炎癥，使骨髓中的感覺(jué)神經(jīng)敏化，即使沒(méi)有骨折，最終還會(huì)導(dǎo)致疼痛[4]。一般來(lái)說(shuō)，疼痛根據(jù)其性質(zhì)分為傷害性、神經(jīng)性或兩者。據(jù)報(bào)道，盡管肌肉骨骼機(jī)械刺激和炎癥被認(rèn)為是其主要病理，包括與骨質(zhì)疏松相關(guān)的疼痛，神經(jīng)性疼痛可能是慢性腰背痛的一個(gè)因素[5]。以前的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究揭示了骨質(zhì)疏松性腰背痛中神經(jīng)病理性疼痛和傷害性疼痛的共存[4]，因此有效控制骨質(zhì)疏松性疼痛對(duì)患者意義重大。近些年來(lái)中藥治療骨質(zhì)疏松癥及改善癥狀方面取得較好的療效。目前的研究旨在使用六味地黃丸聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素方案治療臨床骨質(zhì)疏松性腰背痛，觀察這種方案對(duì)這種疼痛的治療效果，包括評(píng)估其鎮(zhèn)痛效果和對(duì)炎癥因子和骨代謝指標(biāo)的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2017年10月來(lái)我院就診的136名患有骨質(zhì)疏松性腰痛和無(wú)下肢癥狀的患者。所有患者在入選研究3個(gè)月內(nèi)接受磁共振成像(MRI)檢查排除腰椎間盤(pán)突出等其他疾病。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者：①盡管口服治療如非甾體抗炎藥(NSAIDs)和阿片類(lèi)藥物，但患者的慢性腰痛持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，他們的數(shù)字疼痛評(píng)分(numeric rating scale, NRS)[6]≥2；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007年骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)指南[即雙能X線(xiàn)骨密度測(cè)量法(DXA)骨密度(BMD)]T值<-2.5，符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③以前椎體壓縮骨折伴有或不伴有變形；④沒(méi)有使用雙膦酸鹽及其他抗骨質(zhì)疏松癥治療的歷史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在急性和強(qiáng)烈的腰痛，表明創(chuàng)傷性損傷機(jī)制；②存在下肢癥狀；③存在其他明顯的產(chǎn)生疼痛的脊柱疾?。虎茉谛菹⒑瓦\(yùn)動(dòng)時(shí)，腰痛的NRS評(píng)分為0分；⑤對(duì)六味地黃丸和鮭魚(yú)降鈣素過(guò)敏；⑥3個(gè)月內(nèi)通過(guò)MRI確診的現(xiàn)有急性脊柱壓迫性骨折；⑦明顯的脊柱畸形；(8)主要研究者認(rèn)為不合適本研究的患者。

通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表格將所有患者分配到治療組和對(duì)照組，即從序列號(hào)1開(kāi)始，在治療組中安排為奇數(shù)序列號(hào)的患者，將偶數(shù)序列號(hào)的患者分配到對(duì)照組。兩組在年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予鈣劑和維生素D作為基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者給予鮭魚(yú)降鈣素(瑞士諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090459) 50 IU治療，采用肌內(nèi)注射治療，10 μg/d，對(duì)患者持續(xù)治療14 d后采用1次/2 d 的治療模式，在持續(xù) 1個(gè)月后，則予以2次/周，持續(xù)使用3個(gè)月。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予六味地黃丸(九芝堂股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z43020312)治療，每天3 次，每次8 丸。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

患者腰背部疼痛癥狀使用數(shù)字疼痛評(píng)分(numeric rating scale, NRS)[6]和視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(visual analogue scale, VAS)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)；腰背功能及日?；顒?dòng)能力改善情況；使用Oswestry 功能障礙指數(shù)(oswestry dability index, ODI)[8]和JOA下腰功能評(píng)分(Japanese Orthopaedic Association Scores, JOA)[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用南京?？藸柹锟萍加邢薰咎峁┑脑噭┖型ㄟ^(guò)濟(jì)南普納儀器生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫分析儀檢測(cè)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、I型膠原C端肽(CTX-I)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)水平。治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：顯效：明顯緩解+完全緩解；有效：中度緩解；無(wú)效：未緩解+輕度緩解；總有效率：顯效率+有效率。記錄觀察期間發(fā)生的不良反應(yīng)，并進(jìn)行血液和尿常規(guī)和肝腎功能檢查。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

治療前，兩組患者NRS、VAS、ODI 和JOA 評(píng)分和TNF-α、IGF-1、CTX-I、TRACP-5b水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；治療3個(gè)月，兩組患者NRS、VAS 和ODI評(píng)分和TNF-α、CTX-I與TRACP-5b水平較治療前顯著降低(P<0.05)，而JOA 評(píng)分和IGF-1水平較治療前明顯升高(P<0.05)；上述指標(biāo)治療組較對(duì)照組改善更為明顯(P<0.05)，見(jiàn)表1、2；治療組總有效率為92.65%，對(duì)照組總有效率為79.41%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見(jiàn)表 3；對(duì)照組出現(xiàn)5例面部、手掌潮紅、口干和心悸。治療組出現(xiàn)7例面部、手掌潮紅、口干和心悸；所有患者均未做任何處理自行緩解。治療前后兩組血常規(guī)、尿常規(guī)和肝、腎功能均無(wú)異常改變；兩組患者藥物不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療前后NRS、VAS、ODI 和JOA 評(píng)分的比較分)Table 1 Comparison of NRS, VAS, ODI, and JOA between the two groups scale)

注：與對(duì)照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

表2 兩組血清骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of serum bone metabolism indicators between the two groups

注：與對(duì)照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

表3兩組治療總有效率比較 (例)

Table3Comparison of total efficacy between the two groups (n)

組別例數(shù)顯效有效無(wú)效總有效率/%治療組對(duì)照組68683014333051492.65*79.41

注：與對(duì)照組比較，*P<0. 05。

3 討論

本研究調(diào)查了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性腰痛的患者，給予六味地黃丸聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素治療的效果以及對(duì)骨代謝和炎癥因子的影響。以前，在伴有腰痛的骨質(zhì)疏松癥的嚙齒動(dòng)物模型中，據(jù)報(bào)道降鈣素可以顯著降低動(dòng)物腰痛[4]。降鈣素含32個(gè)氨基酸，是由哺乳動(dòng)物甲狀腺和鳥(niǎo)類(lèi)和魚(yú)類(lèi)中的分枝腺體產(chǎn)生的天然鈣調(diào)節(jié)肽激素。降鈣素長(zhǎng)期以來(lái)一直被用作治療藥劑，因?yàn)樗鼈兙哂锌刮招再|(zhì)，受細(xì)胞內(nèi)第二信使與破骨細(xì)胞上特異性G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后的影響，導(dǎo)致非凋亡抑制破骨細(xì)胞活性[11]。歐洲和美國(guó)的制藥企業(yè)普遍采用合成鮭魚(yú)降鈣素，認(rèn)為它比人降鈣素更具有抗吸收作用；在美國(guó)，重組和合成鮭魚(yú)降鈣素被批準(zhǔn)用于至少絕經(jīng)后5年婦女骨質(zhì)疏松癥的治療。本研究中對(duì)照組使用鮭魚(yú)降鈣素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性腰痛，發(fā)現(xiàn)鮭魚(yú)降鈣素可以顯著改善患者的癥狀，NRS、VAS、ODI 和JOA 評(píng)分改善很好地證實(shí)了這點(diǎn)。

骨質(zhì)疏松癥所經(jīng)歷的疼痛被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥的病態(tài)之一。先前的一些基礎(chǔ)研究已經(jīng)表明其機(jī)制如下：首先，感覺(jué)神經(jīng)纖維在椎體中心部位具有主要感受器，其充當(dāng)椎體的活動(dòng)疼痛通路[12]。這些感覺(jué)神經(jīng)纖維含有炎性/傷害感受性疼痛相關(guān)肽如CGRP，以及酸敏感受體，如瞬時(shí)受體電位香草素I型，它們?cè)诠琴|(zhì)疏松狀態(tài)中上調(diào)[13]。支持慢性上調(diào)的機(jī)制被認(rèn)為是由過(guò)度激活的破骨細(xì)胞引起的酸性和炎性微環(huán)境的增強(qiáng)[13]，其通過(guò)刺激周?chē)窠?jīng)位點(diǎn)如背根神經(jīng)節(jié)的CGRP表達(dá)來(lái)增加對(duì)疼痛的敏感性。此外，疼痛發(fā)病機(jī)制是由于脊髓背角神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活以及A d神經(jīng)纖維信號(hào)錯(cuò)誤連接而產(chǎn)生異常性疼痛[14]。據(jù)報(bào)道，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活化或直接抑制感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的活化可以降低骨質(zhì)疏松性疼痛[14]。

在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)CTX-1和TRACP-5b的血清水平在治療后顯著降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF-α和IGF-1顯著改變，這再次證實(shí)了破骨細(xì)胞活性和炎癥因子水平是骨質(zhì)疏松腰背部疼痛的影響因素[14]。有學(xué)者在對(duì)骨質(zhì)疏松性腰痛和無(wú)骨折患者使用雙膦酸鹽治療的研究中，觀察到血液和尿N末端肽顯著減少，在腰痛的視覺(jué)模擬評(píng)分得分方面有顯著改善和BMD明顯的增加[15]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，得出的結(jié)論是，腰背痛可能是由于骨質(zhì)疏松癥患者由活化的破骨細(xì)胞引起的骨吸收引起的。同樣，在目前的研究中，骨質(zhì)疏松腰背部疼痛治療有效率與CTX-1、TRACP-5b、TNF-α和IGF-1之間存在顯著相關(guān)性。因此，它表明骨質(zhì)疏松性腰痛和破骨細(xì)胞活性和炎癥癥狀密切相關(guān)[15]。本研究治療組治療有效率更高，主要是由于添加六味地黃丸緣故；六味地黃丸是由熟地黃、山萸肉、牡丹皮、山藥、茯苓和澤瀉組成，具有良好的滋補(bǔ)腎陰作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了六味地黃丸可以直接促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的分化和抑制凋亡，從而間接減少骨吸收[16]。國(guó)內(nèi)的研究再次證實(shí)了六味地黃丸改善IL-1β和TNF-α干預(yù)下人牙周膜成纖維細(xì)胞增殖及OPG/RANKL表達(dá)[17]。臨床上的大量研究表明六味地黃丸配合西藥具有加強(qiáng)治療骨質(zhì)疏松癥的效果[18]。本研究中兩組的不良反應(yīng)比較差異未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明治療組的治療方案具有安全性。

當(dāng)然本研究也有一些局限性。首先，這不是一項(xiàng)雙盲、對(duì)照研究，且患者較少。未來(lái)的一種選擇是包括更大范圍的患者隊(duì)列，或?qū)⒁唤M患者用其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)研究，以更好地評(píng)估這種方案對(duì)疼痛緩解功效。其次，觀察時(shí)間較短。在目前的研究中全是女性可能會(huì)造成局限性，因?yàn)榭赡軙?huì)出現(xiàn)性別對(duì)藥物影響的差異。最后，患者的腰痛可能來(lái)自其他部位，盡管大多數(shù)這些可能性都是使用MRI排除的。

總的來(lái)說(shuō)六味地黃丸聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素安全有效地改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的腰背部疼痛。