林育芳　張艷寧

[摘要] 熱射病是由于暴露在高溫高濕環(huán)境中導致機體核心溫度迅速升高，超過40℃，伴有皮膚灼熱，意識障礙等多器官系統(tǒng)損傷的嚴重臨床綜合征。熱射病可致腎臟損傷，其可能的機制有電解質紊亂與氧化應激損傷、高溫的毒性作用、凝血功能障礙、橫紋肌溶解綜合征及內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應綜合征。熱射病治療中的一個重要環(huán)節(jié)為液體復蘇，然而由于熱射病液體管理仍未統(tǒng)一，其規(guī)范化的治療仍有待完善。本文就熱射病腎損傷的機制及液體管理進行綜述，以加深對熱射病理解，為其防治奠定基礎。

[關鍵字] 熱射病；腎損傷；發(fā)病機制；液體管理

[中圖分類號] R316 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）24-0164-05

Pathogenesis and fluid management of renal injury in heat stroke

LIN Yufang ZHANG Yanning

China Medical University，Shenyang 110122， China

[Abstract] Heat stroke is caused by the rapid increase of core body temperature， exceeding 40°C， due to exposure to high temperature and high humidity. It is a severe clinical syndrome with multiple organ system damages such as skin burning， disturbance of consciousness， etc. Heat stroke can cause renal damage. The possible mechanisms are electrolyte disturbance and oxidative stress injury， high-temperature toxicity， coagulation dysfunction， rhabdomyolysis syndrome， endotoxemia and systemic inflammatory response syndrome. An important part of heat stroke treatment is fluid resuscitation. However， due to the fact that the fluid management for heat stroke is yet not integrated， its standardized treatment still needs to be improved. In this paper， the mechanism of the renal damage caused by heat stroke and the fluid management are reviewed， in order to deepen the understanding of heat stroke and lay a foundation for its prevention and treatment.

[Key words] Heat stroke；Renal injury；Pathogenesis；Fluid management

熱射病即重癥中暑，是由于暴露在高溫高濕環(huán)境中導致機體核心溫度迅速升高，超過40℃，伴有皮膚灼熱，意識障礙（如譫妄、驚厥、昏迷）等多器官系統(tǒng)損傷的嚴重臨床綜合征[1]。熱射病臨床上分為經(jīng)典型熱射病和勞力型熱射病。前者多發(fā)生在老年人及體弱或伴發(fā)有其他疾病者，一般為逐漸起病，前驅癥狀不明顯，后出現(xiàn)神志模糊、譫妄、昏迷等，或有大小便失禁，體溫可高達40℃～42℃，可有心衰、腎衰等表現(xiàn)[1]。后者多發(fā)生于年輕健康人群，如運動員、軍人、學生等[2]，可以導致多器官功能障礙，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損、凝血功能障礙、肝損害、腎損害、呼吸功能不全、急性胃腸功能損害、心血管功能不全及橫紋肌溶解等，其典型表現(xiàn)為高熱、無汗、昏迷，多伴有嚴重的橫紋肌溶解，故急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、急性肝損害、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）出現(xiàn)早，并且變化快，病死率極高[1]。如未及時治療，在犬類中的死亡率為50%～56%[3]，在人群中死亡率可高達80%[4]。與上個世紀相比，全球平均溫度上升了約0.8℃～0.9℃，熱射病的發(fā)病率也有顯著的升高，對人類的健康造成了一定影響[5]。近年我國對于熱射病的研究逐年增加[6]，對該病的診斷、治療有了整體的改進，然而對熱射病腎損害的機制尚不完全了解，且發(fā)生腎損害后部分患者發(fā)生慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的概率增加[7]，嚴重者需要替代治療，因此腎損傷的防治尤為重要。本文就熱射病腎損傷的機制及液體管理進行綜述，加深對熱射病的理解，為其防治奠定基礎。

2 發(fā)病機制

本文著重于腎臟損傷方面進行闡述，其發(fā)病機制可能涉及以下幾個方面：

2.1 電解質紊亂與氧化應激損傷

研究顯示熱射病患者住院期間最常見的離子紊亂為低鉀（71.2%）、低磷（59.1%）、低鈉（53.0%）、低鈣（51.5%）及低鎂（34.9%），其中經(jīng)由腎臟丟失的離子：鉀占54.2%，磷占86.7%，鈉占64.7%，鎂占83.3%[8]。電解質紊亂進一步導致小管上皮細胞ATP泵障礙，細胞內(nèi)外離子紊亂，使細胞膜通透性增加，造成腎小管上皮細胞腫脹，細胞內(nèi)毒性代謝物累積，從而加重小管上皮細胞的凋亡，可導致氧化應激損傷[9，10]。

2.2 高溫的毒性作用

高溫可引起體內(nèi)溫度升高，從而引起腎小管上皮細胞損傷。其可能的機制：1）抑制DNA的合成和翻譯，阻礙RNA的剪切和翻譯。2）使細胞周期停滯。3）通過溶酶體和蛋白降解途徑增加細胞內(nèi)蛋白的降解，使蛋白交聯(lián)，導致蛋白變性。4）細胞骨架功能障礙[11]。

2.3 凝血功能障礙

熱射病患者常有血管內(nèi)皮細胞損傷及DIC[12]，有研究觀察到熱射病動物模型中存在內(nèi)源性凝血途徑被激活[13]、內(nèi)皮素和血管舒張因子、前列腺素2（prosta-glandin 2，PG2）、一氧化氮代謝物（nitric oxide metabolites，NO_x）升高[14]及低血容量等現(xiàn)象，這些因素共同作用造成凝血功能障礙，促使腎臟微血管血栓形成，使腎臟灌注不足[15]，從而加劇了腎臟損害。

2.4 橫紋肌溶解綜合征

勞力型熱射病，尤其是高強度體育鍛煉的患者，橫紋肌溶解綜合征并不少見。其造成腎臟損害的可能機制：1）橫紋肌溶解后肌紅蛋白釋放入血，從腎臟過濾時肌紅蛋白尿阻塞腎小管，導致急性腎小管損傷；2）橫紋肌溶解綜合征患者中多有腎血管的收縮，加重腎臟缺血；3）肌紅蛋白的直接毒性會對腎臟造成一定損害[16，17]。

2.5 內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應綜合征

熱射病如病情不及時控制，可迅速發(fā)展為多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[2]，其發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與熱損傷、過度炎癥反應、內(nèi)毒素血癥、內(nèi)皮細胞損傷及凝血功能障礙等有關[18]。其中內(nèi)毒素血癥在熱射病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[19]。Moseley等提出熱射病假說，在熱應激下，由于表皮血管擴張、內(nèi)臟血管收縮及高熱、氧化損傷、缺氧等增加腸道黏膜上皮通透性，使內(nèi)毒素進入門脈循環(huán)，促進白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等細胞因子的激活，造成全身炎癥反應綜合征的爆發(fā)和局部組織細胞損傷[20-22]。

3 液體管理

熱射病治療中的一個重要環(huán)節(jié)為液體復蘇，然而由于熱射病的血流動力學的研究及液體管理仍未完善，目前很少關于液體復蘇方面的報道[23]，熱射病的液體管理仍存在很多爭議，包括液體復蘇的時機、類型、復蘇液的類型、液量、頻率觀察的終點指標等。本文擬從靜脈補液及腎臟替代治療這兩個方面闡述熱射病的液體管理。

3.1 靜脈補液

3.1.1 補液的時機 Hongjun K等[24]提出應該根據(jù)血流動力學的不同階段分別給予不同的補液方式。他們對中國熱射病患者的液體復蘇進行了研究（47例），將復蘇的階段分為6 h、48 h和96 h，他們認為這三個階段的液體復蘇應該有所區(qū)別：在第一個階段，高溫使患者體內(nèi)丟失了一定量的液體，他們的血液濃縮，因此需要大量的晶體和膠體液，此時血液制品的輸入應盡可能少；在第二個階段，血流動力學趨于穩(wěn)定，但由于高溫所致的器官功能損害仍在繼續(xù)，所以仍然需要足量的液體保證組織灌注；第三個階段，血流動力學顯著改善，復蘇液量可較前減少，然而一些患者伴有MODS或逐漸加重的DIC需要輸入較前更多的血液制品。另外，一項動物實驗中小鼠在熱射病發(fā)生時出現(xiàn)低血糖，4 d后血糖升高[25]，這提示我們可能需要根據(jù)不同時機補液，及時且有針對性地選擇合適的補液類型。最佳的管理包括階段指導性的液體復蘇、液體平衡的管理及合適的液體清除比例[26]。

3.1.2 補液的類型 復蘇液的選擇中目前普遍認為晶體液優(yōu)于膠體液，過度的膠體液復蘇導致DIC[27]。熱射病患者常發(fā)生急性腎損傷，2012年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）急性腎損傷的臨床實踐指南中不建議使用膠體液作為AKI的液體復蘇治療，羥乙基淀粉可增加AKI風險，在某些動物實驗中，羥乙基淀粉引起凝血異常，導致滲透性腎病的發(fā)生[28]。然而Liu CC在2009年一項關于小鼠熱射病的補液實驗中，采用五種不同的靜脈補液方式，分別為空白對照組、生理鹽水組、6%羥乙基淀粉組、7.2% 氯化鈉組和6%高羥乙基淀粉組，比較各組小鼠生存時間，高羥乙基淀粉組最長，其次為生理鹽水，因此認為高羥乙基淀粉的液體復蘇效果更佳[29]。但該實驗中樣本數(shù)量較小，可能存在一定的偏倚。Hemmelgarn C等[27]建議在低血容量、低血壓時使用膠體液，可重復補液，但超過20 mL/（kg·d）時需謹慎。同時建議低血容量時使用晶體液，補液時需注意監(jiān)測血液負荷情況，且在低血糖時可于晶體液中加入高滲糖（50%葡萄糖或25%葡萄糖）進行補液。晶體液和膠體液的選擇可能需要根據(jù)患者的一般情況、基礎疾病、年齡及是否合并多臟器功能障礙、休克等綜合決定。但在熱射病患者中，是否晶體液優(yōu)于膠體液，仍有待相關研究進一步證實。

3.1.3 補液的劑量 熱射病患者體內(nèi)是液體狀況仍無法統(tǒng)一評估。1991年關于熱射病液體復蘇的最大研究中[30]，納入了34例患者（男27例，女7例），入院時的平均溫度為42.1℃（40.6℃～44℃），平均年齡為55歲，所有患者均監(jiān)測中心靜脈壓。其中12例患者中心靜脈壓低于正常，6例患者中心靜脈壓升高，液體復蘇中平均的晶體使用量為1060 mL（500～2500 mL），只有2例患者使用了超過了2 L的液量，最后沒有患者發(fā)生肺水腫，作者因此認為熱射病患者不全是液體缺乏，并建議在初始的液體復蘇中使用少于1 L的液體?？赡苊總€患者的年齡、性別、基礎病、熱射病發(fā)生后就診的時機、嚴重程度不一，這些造成無法準確評估患者的容量負荷狀況，但該研究主要針對經(jīng)典型熱射病患者而言，對勞力型熱射病尚無相關研究，可能存在一定的局限性。積極的液體復蘇在熱射病患者是否獲益，尤其是不伴有橫紋肌溶解或低灌注的患者中仍不清楚[23]。目前許多研究表明積極的液體復蘇并不能改善熱射病患者的預后，過度的液體復蘇所致的液體潴留和組織水腫將加重原有的器官功能障礙，尤其是對于AKI患者[26]。積極的液體復蘇被認為弊大于利，然而液體復蘇中的合適補液劑量尚無統(tǒng)一標準。

3.2 腎臟替代治療

熱射病患者，尤其是伴有MODS的患者，多有體內(nèi)炎癥激活、水電解質紊亂及內(nèi)毒素血癥等[8，19，20]，腎臟替代治療作為減少炎癥反應，清除毒性代謝產(chǎn)物，糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂及保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的有效治療方式在臨床上應用廣泛[31]，其在熱射病患者的液體復蘇治療中被認為有效[26]。

Chen GM等[32]的一項回顧性研究中[33例，連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）組15例，傳統(tǒng)治療組18例]，CRRT組患者在入院3～25 h后在傳統(tǒng)治療基礎上聯(lián)合CRRT治療，傳統(tǒng)治療組采用物理降溫、抗炎、抗感染、護肝、抗休克、糾正水電解質紊亂等支持治療，對比兩組的體溫恢復正常時間，酸中毒的糾正速度，白細胞及中性粒細胞的下降速度，血小板的升高速度和急性生理學與慢性健康評估Ⅱ評分這幾項指標，CRRT組均優(yōu)于傳統(tǒng)治療組。表明在傳統(tǒng)的熱射病治療之上聯(lián)合CRRT[方式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（Continuous Veno-Venous Hemofiltration，CVVH）]可增加生存率，使血酐和器官功能更快恢復。然而該研究為回顧性研究，且2004年后才開始實行CRRT治療，故傳統(tǒng)治療組的患者均來源于2004年以前，兩者時間相隔甚遠，其時間及醫(yī)療技術的差異可能造成一定的偏倚。

Zhou F等[33]對16個熱射病實行CVVH的患者進行了回顧性研究，所有的患者使用CVVH治療96 h以上，開始時透析液溫度為25℃和30℃，持續(xù)時間為2～2.5 h，隨后調整透析液溫度為36℃。在此過程中，血尿酸、肌酐、肌紅蛋白、肌酶均有所下降，他們因此認為CVVH在治療熱射病患者中是安全可行。適度地降低透析液的溫度可能有助于對減輕病情。

一項關于熱射病的臨床療效分析的研究[34]中對7例熱射病合并 MODS的患者的臨床表現(xiàn)與救治經(jīng)過進行分析，入院時患者均處于昏睡狀態(tài)，其體溫高、心率快、呼吸急促，均有急性腎損傷、嚴重電解質紊亂、乳酸酸中毒，并合并有肝功能損害和凝血時間延長，其中2例患者合并橫紋肌溶解，血和尿肌紅蛋白明顯升高，血清肌鈣蛋白T和肌酶顯著升高，在接受連續(xù)性靜脈-靜脈高容量血液濾過（continuous veno-venous hypervolemic hemofiltration，CVVHVHF）治療后血、尿肌紅蛋白、肌酶、肝腎功能等各項指標逐漸恢復正常。早期CVVHVHF治療組5例，3例痊愈，1例治療好轉后轉院，另1例治療24 h后因家屬放棄治療死亡；晚期CVVHVHF治療組2例，1例恢復慢（住院28d后），另1例治療無效死亡，因此伴多器官功能障礙的熱射病患者早期行CVVHVHF治療可加快康復。與此同時，腎臟替代治療的安全性亦需引起我們的重視，一項關于熱射病患者CRRT治療效果的回顧性分析中[32]報道了一例16歲女性患者入院時體溫高達40℃，伴有MODS和DIC，在CRRT治療后的24 h內(nèi)發(fā)生心臟驟停，雖經(jīng)過復蘇搶救患者的器官功能有所恢復，但遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙（智力下降，肢體活動障礙）。在合并有MODS、DIC及有心血管系統(tǒng)基礎病的患者中，需關注CRRT治療的安全性。

現(xiàn)針對熱射病患者仍沒有的規(guī)范統(tǒng)一的腎臟替代方案，替代治療的如何選擇、開始時機、透析時長、頻率，及針對熱射病的透析液的溫度調整是否能使患者獲益，及透析的安全性等仍有待完善。

4 小結

隨著全球氣候變暖，熱射病的發(fā)生率也在不斷升高。熱射病可造成多器官功能受損，有較高的致死率。熱射病的病理機制及規(guī)范化的治療仍有待進一步完善。熱射病患者在入院后多有急性腎損傷，主要是急性腎小管損傷，其機制包括電解質紊亂、高溫的毒性作用、凝血功能障礙、氧化應激損傷、肌紅蛋白的作用及內(nèi)毒素血癥等。然而熱射病的發(fā)生發(fā)展是多因素作用的結果，對于熱射病的研究，目前仍需要分子生物、基因層面的更深入研究。

熱射病的液體管理仍沒有統(tǒng)一的規(guī)范。在靜脈補液方面，兩種類型的熱射病對應患者不同的生理狀況，且發(fā)生熱射病的患者體內(nèi)并不全是液體負荷過重[30]，靜脈補液的時機、頻率、液量、復蘇液的選擇及是否根據(jù)不同階段合理地輸血等，仍有待相關研究完善。在腎臟替代治療方面，均認為CRRT能夠使患者獲益[26，32，34]，然而CRRT的方式多種多樣，選擇何種能夠更好地改善患者的癥狀及預后，透析開始的時機、透析的時間及頻率、透析液的選擇等均無統(tǒng)一的標準。同時腎臟替代治療的安全性亦需要引起我們的重視。目前關于熱射病的腎臟替代治療，多是回顧性的研究，仍需大樣本的動物實驗及多中心的隨機對照研究等進一步完善。

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（收稿日期：2018-03-21）