袁東琪 綜述 陳鵬 審校

根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)公布的2020 年全球癌癥負擔評估，中國新發(fā)癌癥例數(shù)及癌癥死亡例數(shù)居全球第1 位，其中肺癌發(fā)病例數(shù)高居第1 位達到82 萬例（17.9%），肺癌死亡例數(shù)高達71 萬例（23.8%）[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)80%～85%，約50%患者在初診時已是晚期，失去最佳治療時機[2]。靶向治療與免疫治療作為精準治療時代的兩大治療手段使部分NSCLC 患者的預(yù)后得到顯著改善。靶向激酶抑制劑在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時也會產(chǎn)生相關(guān)心臟毒性，而間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）作為NSCLC 常見突變靶點之一，ALK 抑制劑（ALK inhibitors，ALKIs）所致心律失常也引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文將重點介紹ALKIs 相關(guān)心律失常的發(fā)病機制、流行病學及處理措施，以提高臨床醫(yī)生對其認識。

1 ALK 基因融合

美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布非小細胞肺癌常見基因突變類型包括：EGFR、KRAS、ALK、BRAF、HER2、ROS1、MET、RET、NTRK 等，其中ALK 最早是在間變性大細胞淋巴瘤的1 個亞型中被發(fā)現(xiàn)，因此被命名為間變性淋巴瘤激酶。2007 年日本學者首次在肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)ALK 基因與棘皮動物微管相關(guān)蛋白4（echinoderm microtubule-associated proteinlike 4，EML4）基因融合重排，為晚期NSCLC 的治療提供了新的選擇和方向。ALK 基因融合因5%～7%的低突變率和高生存獲益被稱為鉆石突變[3]。ALK 融合突變易發(fā)生在年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者當中。EML4-ALK 基因融合占ALK 融合類型的90%～95%，目前已發(fā)現(xiàn)超過17 種EML4-ALK 變體亞型，最常見的是V1、V2 和V3a/b，ALK 異常表達通過自身磷酸化活化下游RAS/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT3 等通路，從而引起細胞增殖不受控制[4]。目前經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的ALKIs 包括一代“克唑替尼”，二代“塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼”，三代“勞拉替尼”，恩沙替尼為中國自主研發(fā)的首個二代ALK 抑制劑。

2 ALKIs 相關(guān)心律失常發(fā)生機制

激酶抑制劑通過阻礙信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用，同時這些信號通路對包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的許多器官的正常生理功能至關(guān)重要。心血管疾病是惡性腫瘤患者除腫瘤外最主要的死亡原因，靶向藥相關(guān)心臟毒性也引起研究者越來越多的重視。目前研究者針對ALKIs 相關(guān)心律失常的發(fā)生機制尚無一致意見，可能的作用機制涉及信號通路、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、藥物代謝等多個層面。

2.1 信號通路

Lu 等[5]發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑通過直接或間接下調(diào)PI3K 信號，來影響多條離子通路，包括降低延遲整流鉀電流、L 型鈣離子電流和鈉離子峰值電流，增加鈉離子持續(xù)電流等，進而導(dǎo)致QT 間期延長。Ou 等[6]指出克唑替尼致心律失?？赡芘c拮抗L-鈣通道、影響上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型及竇房結(jié)、房室結(jié)功能相關(guān)。Doherty 等[7]在小鼠體外研究中發(fā)現(xiàn)克唑替尼的心臟毒性可能與ROS 增多、caspase 激活、膽固醇積累、鉀鈉鈣離子通道受抑制相關(guān)。

2.2 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)

心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞中都存在甲狀腺激素受體，對血液中甲狀腺激素水平變化很敏感，即使在亞臨床甲減階段，也會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，降低心率及心臟收縮力，增加血管阻力[8]。一項前瞻性、評價ALK 抑制劑導(dǎo)致NSCLC 患者甲狀腺功能障礙的研究顯示，甲狀腺功能障礙的發(fā)生率約8%，多發(fā)生在TKI 治療后1 個月[9]。病例報道表明，1 例ALK 陽性晚期NSCLC 患者使用阿來替尼6 個月后出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退[10]。因此，臨床醫(yī)生需注意甲減可能會導(dǎo)致心動過緩，對應(yīng)用ALKIs 的患者定期監(jiān)測甲狀腺功能是必要的。此外，克唑替尼可以導(dǎo)致性腺機能減退，睪酮水平下降可能與心動過緩的發(fā)生相關(guān)[11]。

2.3 藥物代謝

ALKIs 主要經(jīng)肝臟細胞色素P450 家族（cytochrome P450，CYP）中CYP3A4/5 酶代謝，CYP3A4/5 強抑制劑可能會導(dǎo)致ALKIs 血藥濃度升高，加重其心臟毒性。研究發(fā)現(xiàn)心動過緩是克唑替尼的藥效學反應(yīng)，其血藥濃度每增加100 ng/mL，心率平均減少2.5 次/min[12]。若無法避免使用CYP3A 強抑制劑，應(yīng)降低ALKIs 劑量。常見的CYP3A 抑制劑包括伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韋、克拉霉素、胺碘酮、西咪替丁、葡萄柚等。阿來替尼及其主要活性產(chǎn)物M4 對CYP3A4的依賴性較小，表明阿來替尼發(fā)生藥物間相互作用的風險較低。

2.4 其他

腫瘤患者可能伴隨心臟基礎(chǔ)疾病，服用其他有心臟毒性的藥物，以及藥物不良反應(yīng)引起的電解質(zhì)紊亂、迷走神經(jīng)興奮等，都會表現(xiàn)出心臟毒性。

3 ALKIs 相關(guān)心律失常發(fā)生率

目前ALKIs 已經(jīng)發(fā)展到三代，對比克唑替尼，二、三代抑制劑都顯示了更優(yōu)的疾病控制率。ALKIs 所致心律失常也不盡相同，其中克唑替尼最為常見，多為心動過緩；阿來替尼相關(guān)心動過緩發(fā)生率略低于克唑替尼；布加替尼心血管毒性主要表現(xiàn)為高血壓；勞拉替尼導(dǎo)致的房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率高（表1）。

3.1 克唑替尼

克唑替尼為首個ALK-TKI，是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向ALK、MET 和ROS1 酪氨酸激酶。PROFILE 1 007、PROFILE 1 014 等系列研究證實，對比標準化療克唑替尼能顯著提高初治或經(jīng)治ALK 陽性NSCLC 患者的無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）[13-14]。

克唑替尼致心律失常不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為竇性心動過緩（心率＜60 次/min）及QT 間期延長（男性QTc≥470 ms，女性QTc≥480 ms）。在PROFILE 1007、PROFILE 1014 兩項臨床試驗中，竇性心動過緩的發(fā)生率高達10%，大部分患者無明顯頭暈、乏力或者低血壓，不需要特殊處理；QT 間期延長分為兩種情況：QTcF≥500 ms 發(fā)生率為2.1%，QT 間期延長相對值≥60 ms 的發(fā)生率約5%[13-14]。另有研究報道克唑替尼導(dǎo)致Ⅲ級以上QT 間期延長的發(fā)病率約3%[15]，Ⅲ級QT 間期延長導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生率大大增加，威脅患者生命。在PROFILE 1005 試驗中，克唑替尼治療的第22 天，心率平均下降15.9 次/min。Ou 等[6]對PROFILE 1001 和PROFILE 1005 兩項克唑替尼Ⅱ期臨床試驗進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有29 例患者（69%）至少發(fā)生過1 次竇性心動過緩，13 例患者（30%）發(fā)生過嚴重竇性心動過緩（心率＜50 次/min），心動過緩事件更易發(fā)生在基線心率低及接受治療時間長的患者中。該學者另一項研究表明，心動過緩的發(fā)生與患者性別、吸煙狀況、是否使用降壓藥物無關(guān)[16]?；€心率＜70 次/min，是心動過緩的強預(yù)測指標，風險增加近5 倍[6]。

克唑替尼相關(guān)心律失常大部分為1～2 級，嚴重心律失常雖然罕見，但預(yù)后很差，常與患者死亡相關(guān)。Jiang 等[17]報道了1 例使用克唑替尼后，發(fā)生病態(tài)竇房結(jié)綜合征的案例，Holter 顯示患者最慢心率24 次/min，最長R-R 間歇12.2 s，對患者進行了心臟起搏器置入術(shù)。戎佩佩等[18]報道了1 例克唑替尼致獲得性QT 間期綜合征病例，最終患者死于臨時起搏器置入術(shù)所致嚴重肺感染。Qiu 等[19]報道1 例患者使用克唑替尼4 個月后出現(xiàn)嚴重心動過緩及短暫心臟驟停。

3.2 塞瑞替尼

塞瑞替尼作為二代ALK 抑制劑，一項單臂、Ⅱ期，代號ASCEND-3 的臨床試驗評價了其療效和安全性，結(jié)果顯示中位PFS 為16.6 個月，中位OS 為51.3 個月，顯著延長了患者的OS、PFS 和應(yīng)答持續(xù)時間[20]。

Raedler 等[21]對ASCEND Ⅱ期臨床試驗進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者接受塞瑞替尼治療期間，3%～6%的患者發(fā)生了Ⅲ級以上QT 間期延長，3% 的患者QTc 間期較基線升高＞60 ms，4%的患者出現(xiàn)了竇性心動過緩。另有研究報道服用塞瑞替尼患者心動過緩的發(fā)生率為1.9%，6.5%的患者發(fā)生QT 間期延長，其中1%的患者需要減量或停止治療[22]。

3.3 阿來替尼

阿來替尼是首個被ASCO、NCCN 同時列為最優(yōu)推薦的口服靶向藥，針對阿來替尼的大型臨床試驗包括ALEX、J-ALEX、ALESIA。在ALEX[23]中303 例入組患者被隨機分為阿來替尼組或克唑替尼組，最新結(jié)果顯示阿來替尼組的5 年OS 率為62.5%，克唑替尼組為45.5%。J-ALEX 中期研究結(jié)果顯示阿來替尼組的中位PFS 尚未出現(xiàn)，克唑替尼組中位PFS 為10.2 個月[24]。同樣在Ⅲ期臨床試驗ALESIA 中，阿來替尼也顯示出優(yōu)于克唑替尼的療效和安全性[25]。3 項臨床試驗中阿來替尼相關(guān)心動過緩發(fā)生率：ALEX 為10.5%，J-ALEX 為0.01%，ALESIA 為 39.2%[23-25]。同一藥物導(dǎo)致心動過緩發(fā)生率差異如此之大，可能是因定義心動過緩發(fā)生的閾值不同。

Morcos 等[26]對NP 28 761 和NP 28 673 兩項阿來替尼Ⅱ期臨床試驗進行了回顧性分析，評估心電圖參數(shù)，如心率、QTc 間期、QRS、T 波、U 波形態(tài)，與所對應(yīng)的藥物濃度關(guān)系，發(fā)現(xiàn)阿來替尼無劑量相關(guān)心血管毒性，在接受治療第2 周，平均心率下降11～13 次/min。

孟昭婷等[27]報道1 例阿來替尼導(dǎo)致嚴重心動過緩病例，該患者既往體健，服用阿來替尼4 個月后出現(xiàn)胸悶癥狀，最慢心率32 次/min，排除生理因素、全身性疾病、心血管疾病及其他藥物因素干擾，認定為阿來替尼不良反應(yīng)，停藥1 周后心率恢復(fù)正常，最終予以阿來替尼減量維持另加用寧心寶治療。

3.4 布加替尼

ALTA-1L 是一項評價布加替尼與克唑替尼療效的大型Ⅲ期臨床試驗，中期結(jié)果顯示布加替尼組 12個月PFS 率為67%，克唑替尼組為43%；布加替尼組客觀緩解率為71%，克唑替尼組為60%[28]。

布加替尼相關(guān)心血管毒性主要表現(xiàn)在心動過緩和高血壓，心動過緩發(fā)生率為5.1%，所有級別高血壓發(fā)生率為21%，3～4 級高血壓發(fā)生率約6.4%[28]。

3.5 恩沙替尼

恩沙替尼作為第一個國產(chǎn)ALK 抑制劑，最新的研究結(jié)果顯示其療效優(yōu)于克唑替尼。在意向治療人群中，恩沙替尼組與克唑替尼組的中位PFS 分別為25.8 個月、12.7 個月。在預(yù)先指定優(yōu)質(zhì)人群中，恩沙替尼組的中位PFS 尚未出現(xiàn)，克唑替尼組的中位PFS為12.7 個月[29]。

匯總5 項臨床研究共460 例患者的臨床數(shù)據(jù)，恩沙替尼致心律失常的總發(fā)病率為5.9%，其中3～4 級為0.2%[30]。

3.6 勞拉替尼

勞拉替尼是三代ALK 抑制劑，對接受過一代、二代ALK 抑制劑進展的晚期NSCLC 患者仍顯示出良好療效，由于其高血腦屏障透過率，能顯著縮小腦轉(zhuǎn)移病灶。一項296 例患者參與的大型臨床試驗（CROWN），中期結(jié)果表明在12 個月時，勞拉替尼組與克唑替尼組的PFS 率分別為78%、39%，腦轉(zhuǎn)移病灶緩解率分別為82%、23%[31]。該研究中，勞拉替尼組高血壓發(fā)生率高達18%，對比克唑替尼組僅為2%；勞拉替尼組心動過緩發(fā)生率1.3%，對比克唑替尼組為11.6%。

NCT 01970865 臨床試驗顯示，295 例心電圖基線正常的患者接受勞拉替尼治療后，3 例（1.0%）發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯，1 例（0.3%）為3 級房室傳導(dǎo)阻滯，需安裝起搏器[32]。勞拉替尼最主要的心血管不良事件是高脂血癥，高膽固醇血癥的發(fā)生率為82.4%，高甘油三酯血癥的發(fā)生率為60.7%，81%的患者需要接受降脂藥治療[33]。血脂水平是心血管疾病重要危險因素，服用勞拉替尼患者需要定期監(jiān)測血脂，規(guī)律服用降脂藥物。

4 激酶抑制劑相關(guān)心臟毒性

隨著ALKIs 的廣泛應(yīng)用，使其心臟毒性逐漸顯露，研究表明眾多蛋白激酶抑制劑均存在心臟毒性。有研究對52 種小分子激酶抑制劑（small molecule kinase inhibitors，SMKIs）的心臟毒性進行評估，發(fā)現(xiàn)73% 的SMKIs（38/52）出現(xiàn)與治療相關(guān)的心臟毒性[34]。該研究中，在已知心臟毒性的38 種 SMKIs 中，各種心臟不良事件發(fā)生率分別為QT 延長47%（18/38），高血壓40%（15/38），左室功能障礙34%（13/38），心律失常34%（13/38），心肌缺血或心肌梗死9%（11/38），心力衰竭26%（10/38）。

以ALKIs 為代表的腫瘤靶向藥物，盡管在上市前都要進行心臟毒性評估，然而由于缺乏在健康受試者中的數(shù)據(jù)，以及藥物暴露劑量難以達到心臟毒性評估時所要求的超暴露（至少是臨床相關(guān)藥物暴露的2 倍），導(dǎo)致其心臟毒性經(jīng)常滯后發(fā)現(xiàn)。利用FDA 藥物安全數(shù)據(jù)庫評價NSCLC 常見靶向藥的心血管毒性，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK 抑制劑，在非小細胞肺癌靶向治療發(fā)現(xiàn)的98 765 例不良反應(yīng)中，1 783例（1.8%）為心律失常，1 146 例（1.2%）為心力衰竭，與其他靶向藥相比，ALK 抑制劑更易導(dǎo)致傳導(dǎo)性疾病和QT 延長[35]。

5 結(jié)語與展望

在真實世界中，肺癌靶向藥物導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度高于臨床試驗，可能原因是臨床試驗入組患者擁有更好的體力狀態(tài)；不良反應(yīng)是通過安全性報告而不是通過前瞻性、系統(tǒng)性數(shù)據(jù)收集確定的，這可能導(dǎo)致報告不足，潛在地減弱評估指標的大小。一項納入12 項臨床研究2 915 例受試者的薈萃分析表明，克唑替尼比標準化療更易導(dǎo)致心動過緩；克唑替尼與阿來替尼之間心動過緩發(fā)生率無顯著性相關(guān)；尚無足夠數(shù)據(jù)單獨評估塞瑞替尼、布加替尼、勞拉替尼心動過緩發(fā)生率[36]。

為了減少ALKIs 相關(guān)心臟毒性的發(fā)生，對于即將應(yīng)用ALKIs 的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)評估基線心血管風險因素，包括年齡＞60 歲，既往冠狀動脈疾病、房顫、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙史，同時進行基線心電圖、血壓、血脂、糖化血紅蛋白測定，評估血管動脈粥樣硬化情況[37]。對于存在危險因素的患者，建議治療期間每日進行心率、血壓的監(jiān)測，每1～3 個月進行心電圖及電解質(zhì)監(jiān)測，必要時評估激素水平。若患者發(fā)生心動過緩（心率為50～60 次/min）或QT 間期略升高，但無胸悶、心悸、頭暈、乏力等任何臨床癥狀，可繼續(xù)當前劑量的ALKIs 治療，密切監(jiān)測心電圖變化。當患者發(fā)生嚴重心動過緩（心率＜50 次/min）、QT 間期＞500 ms、完全性房室傳導(dǎo)阻滯或其他有生命危險的心律失常時應(yīng)停止給藥，由主管醫(yī)師根據(jù)患者指標恢復(fù)情況、是否安裝起搏器等因素，決定患者同一劑量恢復(fù)治療或減量治療或永久停藥。關(guān)于ALKTKI 致晚期NSCLC 患者心律失常的確切機制暫無一致結(jié)論，為了闡明酪氨酸激酶調(diào)控致心律失常的分子機制，尚需對未發(fā)現(xiàn)的共同靶點和共同生物學途徑進行研究。