王海業(yè)，張艷靖，麻穎宜

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長鏈非編碼RNA H19和轉(zhuǎn)錄因子SIRT6在口腔鱗癌中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

王海業(yè)，張艷靖，麻穎宜

450052 河南，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔科

研究長鏈非編碼 RNA H19（LncRNA H19）和轉(zhuǎn)錄因子去乙?；?6（SIRT6）在口腔鱗癌中的表達(dá)及臨床意義。

納入 2014 年 11 月 – 2015 年 5 月我院收治的 89 例口腔鱗癌患者作為研究對象，并以手術(shù)切除的口腔鱗癌組織為口腔鱗癌組，以癌旁組織作為正常組。采用實(shí)時定量 PCR 檢測 LncRNA H19 與 SIRT6 表達(dá)水平，免疫組化法檢測 SIRT6 蛋白表達(dá)，收集患者臨床病理資料，根據(jù)口腔鱗癌組檢測結(jié)果中位值將 LncRNA H19 分為高表達(dá)組與低表達(dá)組，觀察 LncRNA H19、SIRT6 表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系。采用 Kaplan-Meier 生存曲線、Log-Rank 檢驗(yàn)分析 LncRNA H19 與 SIRT6 相對表達(dá)量對患者預(yù)后的影響。

與正常組相比，口腔鱗癌組 LncRNA H19 表達(dá)水平顯著升高（< 0.05），而SIRT6 mRNA 與蛋白表達(dá)顯著降低（< 0.05）；LncRNA H19、SIRT6 均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、分化程度顯著相關(guān)（< 0.05）；Kaplan-Meier 分析結(jié)果顯示，LncRNA H19 低表達(dá)組無進(jìn)展生存期、總體生存時間顯著高于高表達(dá)組（< 0.05），SIRT6 陽性表達(dá)組無進(jìn)展生存期、總體生存時間顯著高于陰性表達(dá)組（< 0.05）。

口腔鱗癌組織中 LncRNA H19 高表達(dá)，而 SIRT6 低表達(dá)，兩者均與口腔鱗癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，且均可成為臨床早期診斷與治療的潛在靶標(biāo)。

口腔鱗癌； 長鏈非編碼 RNA H19； 去乙?；?6

口腔鱗癌是常見于口腔頜面部的一種惡性腫瘤，發(fā)病率極高且嚴(yán)重影響人們生命安全，其常發(fā)生于口腔黏膜或皮膚的鱗狀上皮，發(fā)病過程涉及多種癌基因的激活、抑癌基因失活及信號通路的異常改變等過程[1]。由于發(fā)病早期患者會出現(xiàn)癌細(xì)胞對周圍組織的浸潤及擴(kuò)散導(dǎo)致臨床治療效果不佳，因而尋找早期診斷與治療口腔鱗癌的靶點(diǎn)具有重大意義。長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，LncRNA）可參與基因轉(zhuǎn)錄及基因表達(dá)的調(diào)控過程，可在多種類型的癌癥發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[2]。有研究表明，LncRNA H19 在胃癌中高表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移，且與患者預(yù)后不良密切相關(guān)[3]。去乙酰化酶 6（sirtuin 6，SIRT6）是一種抑癌蛋白并可通過參與 DNA 修復(fù)、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄等過程而抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展[4]。目前關(guān)于LncRNA H19 與 SIRT6 是否參與口腔鱗癌的臨床進(jìn)展及其與患者臨床病理特征的關(guān)聯(lián)性研究尚未見報道，因此本研究探討口腔鱗癌及癌旁組織中 LncRNA H19 與 SIRT6 的表達(dá)水平及其與患者臨床病理特征、預(yù)后的關(guān)系，為進(jìn)一步探究 LncRNA H19 與 SIRT6 對口腔鱗癌的具體作用機(jī)制與臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 選擇 2014 年 11 月 – 2015 年 5 月我院收治的口腔鱗癌患者 89 例為口腔鱗癌組，其中男 57 例，女 32 例，年齡 21 ~ 65 歲，平均（43.36 ± 4.27）歲?；颊呔谑中g(shù)留取距癌腫邊緣 5 cm 處的癌旁組織標(biāo)本為正常組。收集患者的臨床病理資料，包括 TNM 分期、分化程度、浸潤深度等，其中 TNM 分期分為I期 17 例、II期 23 例、III期 21 例、IV期 28 例[5]。分化程度：高分化 18 例、中分化 31 例、低分化 40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①口腔鱗癌患者符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②未進(jìn)行放療或化療者；③未接受非甾體類消炎藥治療者；④患者知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他惡性腫瘤者；②肝、腎、心臟等重要器官嚴(yán)重?fù)p傷者；③臨床資料不全者。

1.1.2 主要試劑及儀器 Trizol 試劑盒、反轉(zhuǎn)錄試劑盒及 PCR 試劑盒均購自美國 Invitrogen 公司；引物均由生工生物工程（上海）股份有限公司合成；ABI 7900HT 實(shí)時熒光定量 PCR 儀購自上海實(shí)維實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司；BX51 光學(xué)顯微鏡購自日本奧林巴斯公司。

表 1 qRT-PCR 引物序列

1.2 方法

1.2.1 實(shí)時定量 PCR 檢測 LncRNA H19 與 SIRT6 表達(dá)水平 取凍存的各組織標(biāo)本并按照 Trizol 試劑盒說明書提取總 RNA，將 RNA 反轉(zhuǎn)錄為 cDNA 并以其為模板分別對 LncRNA H19 與 SIRT6 進(jìn)行實(shí)時定量 PCR 檢測。反應(yīng)體系為25 μl：SYBR Green I qPCR Master Mix 12 μl、上下游引物各 1 μl、cDNA 模板 1 μl、ddH2O 10 μl。其中引物合成見表 1。反應(yīng)程序?yàn)椋?5 ℃ 10 min；95 ℃ 15 s，48 ℃ 30 s，72 ℃ 30 s，共 40 個循環(huán)。反應(yīng)結(jié)束后收集數(shù)據(jù)，并對所得數(shù)據(jù) Ct 值進(jìn)行分析，LncRNA H19 以 U6 為內(nèi)參基因，SIRT6 以 GADPH 為內(nèi)參基因，采用 2-ΔΔCt法計算 LncRNA H19 與 SIRT6 mRNA 的相對表達(dá)量。

1.2.2 免疫組化法檢測 SIRT6 蛋白表達(dá) 取凍存的口腔鱗癌組織切片，分別于二甲苯、無水乙醇、乙醇及 PBS 溶液中脫蠟，3% 過氧化氫處理切片后取出，PBS 溶液洗滌 3 次，之后采用微波修復(fù)法修復(fù)抗原并將其置于枸櫞酸鈉緩沖液中，微波爐加熱至沸騰后進(jìn)行冷卻，重復(fù)一次后用 PBS 清洗，取出切片后封閉 10 min。在切片組織中加入一抗，4 ℃孵育 12 h，洗滌后加入二抗并置于 4 ℃下孵育 20 min，洗滌后加入 DAB 顯色液，采用蘇木素復(fù)染并將其在不同梯度乙醇中脫水，中性樹脂封片，置于顯微鏡下觀察。

在 400 倍光鏡下觀察，選取 5 個高倍視野并對染色細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計[7]。按染色強(qiáng)度計分：無色為 0 分，淡黃色為 1 分，棕黃色為 2 分，棕褐色為3 分；按陽性細(xì)胞所占的百分比計分：< 5% 為 0 分，5% ~ 25% 為 1 分，26% ~ 50% 為 2 分，50% ~ 75% 為 3 分，≥ 75% 為 4 分。取上述兩項乘積：≤ 3 分為陰性，> 3 分為陽性。

1.2.3 隨訪 術(shù)后通過打電話、門診復(fù)查的方式對所有患者進(jìn)行 3 年隨訪，電話隨訪以連續(xù)3 次隨訪失敗歸為失訪并統(tǒng)計無進(jìn)展生存期（PFS）與總體生存時間（OS），其中 PFS 是指患者開始治療到腫瘤進(jìn)展或死亡這一段時間，OS 是指從隨機(jī)化分組開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組 LncRNA H19 與 SIRT6 表達(dá)水平的檢測結(jié)果

兩組 LncRNA H19 與 SIRT6 表達(dá)水平存在明顯差異，口腔鱗癌組 LncRNA H19 表達(dá)水平高于正常組，而SIRT6 表達(dá)水平低于正常組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（< 0.05）（表 2）。

表 2 LncRNA H19 與SIRT6表達(dá)水平的檢測結(jié)果（，*P < 0.05）

2.2 口腔鱗癌組織及癌旁組織中 SIRT6 蛋白表達(dá)

免疫組化結(jié)果顯示 SIRT6 定位于細(xì)胞核，染色呈淡黃色、棕黃色、棕褐色（圖1）?？谇击[癌組 SIRT6 蛋白陽性率顯著低于正常組（< 0.05）（表 3）。

圖 1 鱗癌組（A）和正常組（B）SIRT6 蛋白表達(dá)（× 400）

Figure 1 Squamous cell carcinoma (A) and normal group (B) SIRT6 protein expression (× 400)

2.3 LncRNA H19、SIRT6 表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系

根據(jù)口腔鱗癌組 LncRNA H19 表達(dá)水平的中位值將其分為高表達(dá)組共 68 例，低表達(dá)共 21 例，SIRT6 陰性表達(dá)組 65 例，陽性表達(dá)組 24 例。觀察LncRNA H19、SIRT6 表達(dá)與口腔鱗癌患者臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示 LncRNA H19 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、分化程度相關(guān)，SIRT6 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、分化程度及浸潤深度相關(guān)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（< 0.05）（表 4）。

2.4 口腔鱗癌組織中 LncRNA H19、SIRT6 表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系

Kaplan-Meier 分析結(jié)果顯示，LncRNA H19、SIRT6 表達(dá)與口腔鱗癌患者 PFS、OS 明顯相關(guān)，LncRNA H19 低表達(dá)組 PFS（55.26%）、OS（61.28%）高于高表達(dá)組 PFS（36.15%）、OS（38.23%），SIRT6 陽性表達(dá)組 PFS（51.23%）、OS（63.57%）高于陰性表達(dá)組 PFS（30.46%）、OS（44.25%），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（< 0.05）（圖 2 和圖 3）。

3 討論

口腔鱗癌是一種常見的惡性腫瘤，主要是由于基因表達(dá)異常并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能等發(fā)生改變進(jìn)而促使細(xì)胞異常增殖最終形成惡性腫瘤[8]。目前臨床主要采用手術(shù)結(jié)合放化療的方法治療口腔鱗癌，但效果不佳，因而需尋找早期診斷口腔鱗癌的標(biāo)志物并提高治療效果。近年來研究發(fā)現(xiàn) LncRNA 與腫瘤的形成、侵襲密切相關(guān)，且 LncRNA 可通過調(diào)控侵襲及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白（EMT）表達(dá)進(jìn)而影響口腔鱗癌細(xì)胞的增殖與侵襲過程[9]。相關(guān)研究表明，SIRT6 表達(dá)異常與癌癥的發(fā)生有關(guān)，SIRT6 下調(diào)可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖與遷移[10]。目前 LncRNA 與 SIRT6 在口腔鱗癌中的研究相對較少，因此探究 LncRNA 與 SIRT6 在口腔鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義可為治療口腔鱗癌新靶點(diǎn)的尋找提供理論依據(jù)。

表 3 口腔鱗癌組及正常組 SIRT6 蛋白表達(dá)

表 4 LncRNA H19、SIRT6 表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系

圖 2 口腔鱗癌患者 LncRNA H19 表達(dá)與 PFS（A）、OS（B）的關(guān)系

Figure 2 Relationship between expression of LncRNA H19 and PFS (A) and OS (B) in patients with oral squamous cell carcinoma

圖 3 口腔鱗癌患者 SIRT6 表達(dá)與 PFS（A）、OS（B）的關(guān)系

Figure 3 Relationship between SIRT6 expression and PFS (A) and OS (B) in patients with oral squamous cell carcinoma

LncRNA H19 位于人類染色體 11P15.5，研究表明 LncRNA H19 可與其他調(diào)節(jié)基因相互作用并參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[11]。LncRNA H19 可在胃癌組織中高表達(dá)，可通過調(diào)控 ISM1、miR-675 的表達(dá)進(jìn)而在胃癌進(jìn)展中發(fā)揮作用[12]。研究表明，LncRNA H19 的印跡控制區(qū)中第 6 個 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)高度甲基化可引起胰島素樣生長因子2（IGF2）基因的印跡缺失并提高其表達(dá)水平從而導(dǎo)致食管鱗狀細(xì)胞癌的出現(xiàn)及浸潤轉(zhuǎn)移[13]。相關(guān)研究通過 RT-PCR 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LncRNA H19 在非小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，并與腫瘤 TNM 分期、腫瘤大小及患者預(yù)后密切相關(guān)[14]?？谇击[癌組織中 LncRNA H19 是否同樣呈現(xiàn)高表達(dá)并同樣發(fā)揮癌基因的功能呢？本研究通過實(shí)時定量 PCR 檢測口腔鱗癌組織及癌旁組織中 LncRNA H19 的表達(dá)水平，結(jié)果顯示口腔鱗癌組 LncRNA H19 表達(dá)水平顯著高于正常組，說明口腔鱗癌組織中存在 LncRNA H19 的高表達(dá)。根據(jù)檢測結(jié)果將 LncRNA H19 分為高表達(dá)組與低表達(dá)組，并觀察其與口腔鱗癌患者臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示 LncRNA H19 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、分化程度顯著相關(guān)，說明 LncRNA H19 異常高表達(dá)在口腔鱗癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，且與病情進(jìn)展程度密切相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，LncRNA H19 低表達(dá)組 PFS、OS 高于高表達(dá)組，說明口腔鱗癌組織中 LncRNA H19 高表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān)。揭示檢測 LncRNA H19 對預(yù)測口腔鱗癌的生物學(xué)行為與評估預(yù)后均具有重要的參考價值。

SIRT6 屬于沉默配型信息調(diào)節(jié)蛋白家族，具有單核糖基轉(zhuǎn)移酶與去乙?；富钚?，不僅可參與炎癥反應(yīng)及多種代謝性相關(guān)疾病的發(fā)生過程，同時可參與癌癥發(fā)生過程并可調(diào)控腫瘤生長[15]。研究表明 SIRT6 可通過與抑癌因子（泛素特異性蛋白酶 10）協(xié)同作用進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化，同時還 可調(diào)控腫瘤細(xì)胞中基因的表達(dá)及 DNA 修復(fù)等過程[16]。耿長輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6 在結(jié)腸癌組織中蛋白表達(dá)水平顯著降低，并對疾病進(jìn)展具有抑制作用且與腫瘤分期密切相關(guān)。有報道顯示 SIRT6 可調(diào)節(jié) HIF-1ɑ 表達(dá)并啟動 H3K9 去乙?；M(jìn)而延緩腫瘤進(jìn)展[18]。本研究通過實(shí)時定量 PCR 與免疫組化法檢測 SIRT6 在口腔鱗癌患者中的表達(dá)水平，結(jié)果顯示口腔鱗癌組 SIRT6 mRNA 與蛋白表達(dá)水平均顯著低于正常組，說明口腔鱗癌組織中 SIRT6 表達(dá)水平降低并可能發(fā)揮抑癌基因的作用。本研究比較分析 SIRT6 表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示 SIRT6 陰性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、分化程度及浸潤深度顯著相關(guān)，說明隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期進(jìn)展及浸潤深度的惡化，SIRT6 蛋白表達(dá)被抑制。將口腔鱗癌患者與 SIRT6 表達(dá)的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示陽性表達(dá)組 PFS、OS 高于陰性表達(dá)組，說明SIRT6 表達(dá)水平與患者預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果揭示 LncRNA H19、SIRT6 異常表達(dá)與口腔鱗癌發(fā)生進(jìn)展及患者預(yù)后不良有關(guān)，兩者均可能成為早期診斷與治療口腔鱗癌的研究靶點(diǎn)。

綜上所述，口腔鱗癌LncRNA H19、SIRT6 表達(dá)水平與患者臨床病理特征具有顯著相關(guān)性，兩者表達(dá)水平可成為預(yù)測患者腫瘤進(jìn)展情況與評估預(yù)后的重要指標(biāo)，可為提高口腔鱗癌的診療效果提供新的研究思路。關(guān)于 LncRNA H19、SIRT6 在口腔鱗癌中的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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The expressions and clinical significances of long non-coding RNA H19 and transcription factor SIRT6 in oral squamous cell carcinoma

WANG Hai-ye, ZHANG Yan-jing, MA Ying-yi

Department of Stomatology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Henan 450052, China

To investigate the expressions and clinical significances of long non-coding RNA H19 (LncRNA H19) and transcription factor Sirtuin 6 (SIRT6) in oral squamous cell carcinoma.

89 cases of oral squamous cell carcinoma patients admitted to our hospital from November 2014 to May 2015 as the research objects, the surgical excised oral squamous cell carcinoma tissues were used as the oral squamous cell carcinoma group, and the para cancerous tissues were used as the normal group. Real time quantitative PCR was used to detect the expression levels of LncRNA H19 and SIRT6. The expression of SIRT6 protein was examined by immunohistochemical method and clinical and pathological data were collected. LncRNA H19 was divided into high expression group and low expression group according to the median value of test results. The relationships between LncRNA H19 and SIRT6 expressions with clinicopathological characteristics were observed. Kaplan-Meier survival curve and Log-Rank test were used to analyze the influences of the relative expressions of LncRNA H19 and SIRT6 on the prognosis of the patients.

Compared with the normal group, the expression level of LncRNA H19 in oral squamous cell carcinoma group was significantly higher (< 0.05) and the expression of SIRT6 mRNA and protein decreased significantly (< 0.05). LncRNA H19 and SIRT6 were significantly correlated with lymph node metastasis, TNM stage and degree of differentiation (< 0.05). Kaplan-Meier analysis showed that PFS and OS in LncRNA H19 low expression group were significantly higher than those in high expression group (< 0.05), PFS and OS in SIRT6 positive expression group were significantly higher than those in negative expression group (< 0.05).

LncRNA H19 is highly expressed in oral squamous cell carcinoma tissues, while SIRT6 is low expressed. Both of these two factors are related to the occurrence, development and prognosis of oral squamous cell carcinoma, and they can be potential targets for early diagnosis and treatment of oral squamous cell carcinoma.

Oral squamous cell carcinoma; Long non-coding RNA H19; Sirtuin 6

MA Ying-yi, Email: mayingjiao@126.com

麻穎宜，Email：mayingjiao@126.com

2018-07-26

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.06.007