史雪霞, 馬 驤, 冶學(xué)蘭

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院, 1. 藥劑科; 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 青海 西寧, 810001)

腦卒中是一組以發(fā)病突然、局灶性神經(jīng)功能缺失為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。中國每年新增腦卒中患者200萬例，因腦卒中而死亡者約150萬例[1]。在存活的腦卒中患者中約70%為缺血性腦卒中(CAT)，而這些患者中有相當(dāng)比例伴有多種引發(fā)再次CAT的危險(xiǎn)因素，屬復(fù)發(fā)性腦卒中高危群體，年復(fù)發(fā)率為5%～20%, 嚴(yán)重影響患者的身體健康及生命安全[2]。因此，實(shí)施CAT患者危險(xiǎn)分層，并在此基礎(chǔ)上做好復(fù)發(fā)高危群體的二級(jí)預(yù)防與藥物治療成為改善腦卒中患者預(yù)后及提高患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵?？寡“寰奂谀X卒中二級(jí)預(yù)防中的效果已得到認(rèn)可，而阿司匹林在CAT中二級(jí)預(yù)防工作中具有中流砥柱的作用。研究[3-4]證明，氯吡格雷在CAT中的應(yīng)用效果優(yōu)于阿司匹林，且氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用對(duì)預(yù)測(cè)CAT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面是有效且可行的。但實(shí)踐[5]發(fā)現(xiàn)，用藥時(shí)間延長會(huì)增大患者出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年患者。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者腦血流中微栓子離子信號(hào)出現(xiàn)是CAT復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，因此，抑制血小板聚集、預(yù)防微栓子形成、減少栓子脫落是預(yù)防CAT復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。他汀類藥物是臨床廣泛應(yīng)用的調(diào)脂類藥物，其中阿托伐他汀是唯一已被證實(shí)具有腦卒中二級(jí)預(yù)防功效的他汀類藥物, 20～80 mg用藥劑量均可滿足腦卒中患者強(qiáng)化調(diào)脂的需求，且其與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于CAT預(yù)防中效果良好，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體血脂水平，降低栓子脫落率。本研究選擇艾森卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(ESRS)量表篩選出CAT復(fù)發(fā)高?；颊撸?duì)強(qiáng)化抗血小板治療及阿托伐他汀與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用在非心源性CAT二級(jí)預(yù)防中的療效與安全性進(jìn)行對(duì)比觀察，旨在降低CAT高?；颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2014年6月—2017年12月于本院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者中抽選出ESRS評(píng)分≥3分的患者146例作為研究對(duì)象。入選者均符合2010年中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]: 起病急; 存在局灶或全面性神經(jīng)功能損傷; 癥狀體征持續(xù)數(shù)小時(shí); 顱腦影像學(xué)檢查存在梗死病灶。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且ESRS評(píng)分≥3分，屬于CAT高危風(fēng)險(xiǎn)者; 非心源性大動(dòng)脈粥樣硬化性梗死、小動(dòng)脈閉塞性梗死與其他不明原因性梗死者; 無明顯藥物過敏史; 最近1個(gè)月未使用過該研究所選藥物; 知曉研究內(nèi)容并簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn): 出血性腦卒中與活動(dòng)性出血患者; 近期有活動(dòng)性消化潰瘍者; 大面積梗死區(qū)伴意識(shí)模糊者; 肝腎功能嚴(yán)重不全者; 孕婦或哺乳期女性。

ESRS量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(總分最高9分): 年齡<65歲為0分, 65～75歲為1分, >75歲為2分; 高血壓, 1分; 糖尿病, 1分; 既往有心肌梗死史, 1分; 其他心臟病, 1分; 外周動(dòng)脈疾病, 1分; 既往短暫性缺血發(fā)作或CAT病史, 1分; 每日吸煙, >1支/d, 時(shí)間持續(xù)1年或戒煙不足半年, 1分。

采用隨機(jī)抽簽方式將入選者分為對(duì)照組與觀察組，各73例。對(duì)照組男42例、女31例，年齡36～88歲，平均(69.31±5.14)歲; 觀察組男45例、女28例，年齡35～90歲，平均(69.24±5.17)歲。2組性別、年齡分布較衡性較強(qiáng)(P>0.05), 不影響組間對(duì)比研究。

1.2 研究方案

入選者均接受常規(guī)的活血化瘀及神經(jīng)保護(hù)等治療，給予合并高血壓患者降壓治療，給予合并糖尿病者降糖治療。同時(shí)對(duì)照組采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板治療，氯吡格雷75 mg/次, 1次/d, 阿司匹林100 mg/次, 1次/d。觀察組則采用阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療，其中阿司匹林的服用劑量與方式同對(duì)照組，阿托伐他汀40 mg/次, 1次/d。出院時(shí), 2組患者均接受規(guī)范化的CAT二級(jí)預(yù)防指導(dǎo)，嚴(yán)格依據(jù)中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的二級(jí)預(yù)防指南方針實(shí)施規(guī)范化治療: 降壓目標(biāo)為收縮壓≤140 mmHg、舒張壓≤90 mmHg, 最為理想的狀態(tài)是收縮壓≤130 mmHg、舒張壓≤80 mmHg, 尤其是合并糖尿病者更應(yīng)將收縮壓、舒張壓分別嚴(yán)格低于130、80 mmHg, 糖尿病患者血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)為糖化血紅蛋白<6.5%。

1.3 觀察指標(biāo)

① 測(cè)定2組入院治療前、治療1周、治療后3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)的血小板聚集率; ② 測(cè)量2組治療前、治療后1周、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)的血脂水平，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度的脂蛋白膽固醇(LDL-C); ③ 記錄2組CAT高?；颊唠S訪期間復(fù)發(fā)率與不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前后不同時(shí)期血小板聚集率比較

治療前, 2組患者間血小板聚集率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周、治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí), 2組血小板聚集率均較治療前顯著下降(P<0.05); 對(duì)照組在治療1周時(shí)的下降幅度大于觀察組(P<0.05), 但隨著治療后時(shí)間延長, 2組間治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的血小板聚集率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后不同時(shí)期血小板聚集率比較 %

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.2 治療前后不同時(shí)期血脂水平比較

治療前, 2組間血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療1周、治療后3個(gè)月、6個(gè)月的TC水平均較治療前顯著降低, TG治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)顯著低于治療前, LDL-C在治療后6個(gè)月顯著低于治療前(P<0.05)。在治療1周與治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，觀察組的3項(xiàng)血脂水平均顯著低于治療前(P<0.05), 且均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后不同時(shí)期血脂水平比較 mmol/L

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 出院后CAT高?；颊邚?fù)發(fā)情況比較

2組患者出院后均接受隨訪，隨訪發(fā)現(xiàn)對(duì)照組在治療后3個(gè)月出現(xiàn)2例復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)率2.72%), 觀察組出現(xiàn)1例復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)率為1.37%), 2組間復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后12個(gè)月時(shí)，對(duì)照組有復(fù)發(fā)者7例(復(fù)發(fā)率為9.59%), 觀察組有復(fù)發(fā)者1例(復(fù)發(fā)率為1.37%), 2組復(fù)發(fā)率差異顯著(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)照組患者服藥期間，有3例出現(xiàn)惡心嘔吐、2例腹瀉、2例腹痛、3例便秘、1例消化道出血、1例皮疹，總不良反應(yīng)發(fā)生率為16.44%(12/73)。觀察組僅2例惡心嘔吐、1例便秘、1例消化不良，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.48%(4/73), 2組間總不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。出院隨訪3個(gè)月時(shí)，對(duì)照組胃腸道反應(yīng)6例，消化道出血1例，觀察組1例胃腸道反應(yīng), 2組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.59%(7/73)、1.37%(1/73); 出院隨訪12個(gè)月時(shí)，觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)13例、消化道出血3例，觀察組胃腸道反應(yīng)3例, 2組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.92%(16/73)、4.11%(3/73)。2組患者在出院后隨訪3個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的總不良反應(yīng)率比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

腦卒中作為嚴(yán)重威脅人類健康及生命安全的全球高發(fā)病，具有較高復(fù)發(fā)率，且相對(duì)于初次發(fā)病者，復(fù)發(fā)CAT患者的臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，故做好腦卒中的二級(jí)預(yù)防工作刻不容緩。

1998年，美國心臟病協(xié)會(huì)已建議CAT患者規(guī)律性使用抗血小板聚集類藥物進(jìn)行治療及復(fù)發(fā)預(yù)防。血小板是血栓形成的關(guān)鍵，抗血小板聚集類藥物可通過作用于花生四烯酸的代謝，抑制血小板環(huán)氧化酶活性，減少TXA2形成[7]。同時(shí)還可抑制血管壁前列環(huán)素合成，減少血小板的黏附、聚集，從而抑制血栓形成，預(yù)防腦卒中發(fā)生[8]。阿司匹林及氯吡格雷均是臨床常用的抗血小板聚集類藥物，但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)長期服用氯吡格雷的患者會(huì)出現(xiàn)皮疹、腹瀉、腹痛、消化不良等不良反應(yīng)，且該藥物相對(duì)昂貴，對(duì)于家庭條件較差的CAT高?；颊邅碚f，長期使用氯吡格雷進(jìn)行CAT二級(jí)預(yù)防較難接受。他汀類藥物屬于臨床廣泛使用的調(diào)脂降脂藥物，在臨床應(yīng)用已近20年，具有良好安全性，且從2010年開始該藥物已被推薦作為CAT二級(jí)預(yù)防藥物，可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但目前關(guān)于他汀類藥物在腦梗死二級(jí)預(yù)防中的臨床實(shí)踐效果并未得到廣大醫(yī)務(wù)人員及患者的認(rèn)可。一項(xiàng)國際多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)中國10個(gè)城市中的39家三級(jí)醫(yī)院的卒中病程3個(gè)月～2年的5 585例CAT患者服藥情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有80.0%調(diào)查者未服用過他汀類藥物，而75.0%調(diào)查者均使用過抗血小板聚集類藥物[9]; 近幾年有研究[10-11]同樣顯示，卒中二級(jí)預(yù)防中抗血小板聚集類藥物用藥率高于80.0%, 他汀類用藥率30.0%～42.3%。此外，在服用過他汀類藥物的患者中，有許多患者因藥物不良反應(yīng)、治療依從性差、對(duì)他汀類藥物認(rèn)識(shí)不足等原因而停止用藥，從而對(duì)預(yù)后及復(fù)發(fā)均造成極大不良影響[12-13]。停用他汀類藥物時(shí)間越早, CAT患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[14]。分析原因，他汀類藥物不僅具有良好的降脂調(diào)脂功效，同時(shí)也具有抗栓、抗炎及血管活性的功效，可通過增加卒中患者腦血流再灌注、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞與新生血管再生、減少機(jī)體氧自由基等途徑，減小患者梗死區(qū)面積，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。阿托伐他汀作為常用的他汀類藥物，單片藥品價(jià)格顯著低于氯吡格雷，且可被患者較好耐受，不良反應(yīng)少(即使存在反應(yīng)也屬于輕度或一過性，無需用藥，可自行消除)。此外，研究[15-16]表明，早期將他汀類藥物與抗血小板聚集類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可顯著降低CAT患者復(fù)發(fā)率，且并未增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組在治療1周時(shí)的血小板聚集率下降幅度顯著大于觀察組，但隨著治療后時(shí)間延長, 2組在治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的血小板聚集率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此表明，強(qiáng)化抗血小板治療確實(shí)可在治療初期快速降低患者血小板聚集率，改善患者血流再灌注水平，但2組長期堅(jiān)持CAT復(fù)發(fā)高危二級(jí)預(yù)防的規(guī)范化治療后，阿托伐他汀與阿司匹林同樣可顯著降低患者血小板聚集率，起到與強(qiáng)化抗血小板聚集藥物相似的效果，發(fā)揮預(yù)防CAT復(fù)發(fā)高?；颊呒膊?fù)發(fā)的作用。同時(shí)，觀察組在治療1周與治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對(duì)照組，且觀察組患者出院后3個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率均顯著低于對(duì)照組，表明阿托伐他汀與抗血小板聚集類藥物聯(lián)合使用，不僅抗血小板聚集效果明顯，同時(shí)還可很好地調(diào)節(jié)患者血脂水平，通過預(yù)防血栓形成、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性等方式，更好地預(yù)防復(fù)發(fā)高危患者疾病復(fù)發(fā)。此外，觀察組患者治療1周及治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，表明他汀類藥物用于CAT復(fù)發(fā)高?；颊邚?fù)發(fā)預(yù)防中具有良好的安全性及可行性，該結(jié)論與李炳東等[17]的研究結(jié)論相一致。