賈新燕，馬東紅，劉 云，許清玉，劉向東，張連云，郭明好

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院腎臟內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)可由多種病因引起，其腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性明顯增加，主要臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿(24 h>3.5 g)、低白蛋白血癥(<30 g·L-1)、高脂血癥和水腫，其中以大量蛋白尿?yàn)橹饕卣?，大量蛋白丟失導(dǎo)致低蛋白血癥，從而引起蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)代謝紊亂。慢性腎衰竭患者普遍存在下丘腦-垂體-性腺軸功能異常，其主要與腎小球?yàn)V過(guò)率下降及毒素蓄積相關(guān)；當(dāng)慢性腎衰竭進(jìn)展到尿毒癥期時(shí)需要進(jìn)行腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎移植，而腎移植是公認(rèn)的治療尿毒癥最有效的方法。性功能障礙是慢性腎衰竭患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)；不管是血液透析還是腹膜透析，透析后性激素水平及性功能障礙均不能得到明顯改善[1]；而腎移植術(shù)后患者的性激素水平及性功能障礙則可得到部分緩解[2]。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分PNS患者也存在性功能障礙。 雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)是男性體內(nèi)最重要的性激素，其參與了蛋白質(zhì)、脂肪和能量等多種物質(zhì)代謝，PNS患者是否存在性激素紊亂鮮有報(bào)道。本研究旨在探討PNS患者血清性激素和性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)的水平變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科2016年10月至2017年10月收治的初發(fā)PNS男性患者30例為PNS組，年齡20～50(38.6±8.6)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(22.1±1.3)kg·m-2。另選擇男性健康志愿者20例為對(duì)照組，年齡20～50(35.6±9.0)歲，BMI (20.8±1.6)kg·m-2。2組受試者的年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～50歲；(2)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查符合PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(3)血肌酐水平正常；(4)未經(jīng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)自身免疫性疾病患者；(2)急性或慢性感染性疾病患者；(3)惡性腫瘤患者；(4)有損傷腎臟藥物服用史；(5)代謝性疾病，如糖尿病、Graves病等患者。

1.3性激素及性激素結(jié)合球蛋白水平檢測(cè)PNS組患者于治療前早上7：00～8:00、對(duì)照組受試者于體檢日早上7：00～8:00空腹抽取靜脈血 5 mL，3 000 r·min-1離心5 min，取血清。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清E2、T、泌乳素(prolactin，PRL)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及SHBG水平，試劑購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子公司。

2 結(jié)果

2.12組受試者血清性激素水平比較結(jié)果見(jiàn)表1。與對(duì)照組比較，PNS組患者血清E2水平顯著升高，F(xiàn)SH水平顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組受試者血清T、LH、PRL水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組受試者血清性激素水平比較

2.22組受試者SHBG水平比較對(duì)照組和PNS組受試者血清SHBG水平分別為(30.92±10.71)、(36.43±15.47)nmol·L-1，PNS組患者血清SHBG水平高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.212,P>0.05)。

2.3PNS患者血清性激素、SHBG水平相關(guān)性分析PNS患者血清E2與FSH水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.524，P<0.05)，與SHBG水平無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.158，P>0.05)；SHBG與T水平呈正相關(guān)(r=0.506，P<0.01)。

3 討論

PNS發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要以免疫功能紊亂為特點(diǎn)，其治療以激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。而激素及免疫抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用，使患者及醫(yī)生不得不關(guān)注其帶來(lái)的不良反應(yīng)，如感染、骨髓抑制、肝腎功能損害、藥源性糖尿病及性腺抑制等。青春期前腎病患兒發(fā)病時(shí)即存在性激素水平異常，表現(xiàn)為FSH、LH、T水平升高，而E2水平明顯降低，經(jīng)長(zhǎng)期潑尼松治療后，隨腎病狀態(tài)的緩解，血清FSH、LH、T水平下降，而E2水平相對(duì)升高，說(shuō)明激素對(duì)垂體-性腺軸有一定抑制作用；而在發(fā)病時(shí)就已經(jīng)存在性激素紊亂的原因尚不明確，E2降低考慮與患兒SHBG從尿液中丟失及營(yíng)養(yǎng)不良、蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)、性激素分解增多有關(guān)，T升高的原因并未進(jìn)一步研究[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，PNS模型大鼠存在性激素代謝紊亂，表現(xiàn)為雄性PNS大鼠尿T水平明顯增加，血清T、E2水平明顯降低，血清LH水平明顯增高[5]，在該研究中同樣提出T及E2水平降低是由于SHBG自尿液中丟失所致。綜上可知，PNS動(dòng)物模型與患兒發(fā)病時(shí)均存在性激素代謝紊亂。

本研究發(fā)現(xiàn)，PNS患者存在性激素代謝紊亂，主要表現(xiàn)為血清E2水平升高，F(xiàn)SH水平下降，而T及SHBG水平變化不明顯。男性E2主要由T在外周組織中經(jīng)芳香化酶系的作用轉(zhuǎn)變而來(lái)，其次睪丸、腎上腺皮質(zhì)也可分泌少量的E2。E2作為一種重要的內(nèi)源性甾體類(lèi)激素，具有廣泛的生物活性，其通過(guò)與雌激素受體結(jié)合，對(duì)生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、胰島功能以及骨代謝等多個(gè)方面產(chǎn)生影響。已知E2具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)刺激淋巴細(xì)胞活性進(jìn)而促進(jìn)免疫球蛋白的生成[6-7]。同時(shí)，慢性腎病的進(jìn)展也與性別相關(guān)，與女性相比，男性在整個(gè)生命周期中罹患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較女性高。在腎損傷動(dòng)物模型中，雄性比雌性受到的影響更大，因此，在腎損傷機(jī)制的研究中應(yīng)用雄性動(dòng)物更為常見(jiàn)。有研究表明，與雄性小鼠比較，雌性小鼠對(duì)缺血再灌注損傷的耐受力更強(qiáng)；而且，雌性小鼠在缺血前補(bǔ)充雌激素可使其抗損傷的耐受力進(jìn)一步增強(qiáng)[8]。因此，在T水平未見(jiàn)明顯降低的情況下，PNS患者E2水平升高考慮為機(jī)體的代償反應(yīng)所致，即可能為分泌增多。然而，對(duì)雌激素保護(hù)腎功能的機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。有研究報(bào)道，E2通過(guò)抑制系膜細(xì)胞黏附分子的表達(dá)而在腎小球腎炎的免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用[9]，或通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β逆轉(zhuǎn)纖維化而保護(hù)腎臟功能[10]。T可通過(guò)刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡及纖維化的形成，進(jìn)而加速腎臟損傷[11]。性激素紊亂對(duì)腎臟疾病，炎癥反應(yīng)程度及疾病進(jìn)展有一定影響。有研究報(bào)道，慢性腎炎、急性腎炎及慢性腎衰竭患者雌激素受體水平較健康人升高[12-14]，其機(jī)制及臨床意義尚未明確。

部分PNS患者存在性功能障礙，主要表現(xiàn)為性欲低下伴有程度不同的勃起功能障礙。導(dǎo)致男性性欲下降及勃起功能障礙的病因主要有：器質(zhì)性疾病、藥物、內(nèi)分泌、心理健康狀況等。本研究發(fā)現(xiàn)，血清E2水平較對(duì)照組明顯升高，T水平雖然均在正常范圍之內(nèi)，但不能說(shuō)明其具有生物活性的T正常，具有生物活性的T包括游離T和與白蛋白結(jié)合的T，而PNS患者白蛋白水平均降低，因此，具有生物學(xué)效應(yīng)的T水平有降低的可能。另外，E2升高可對(duì)睪丸合成和分泌雄激素產(chǎn)生抑制作用，并可抑制附屬性腺的功能，從而引起性功能低下[15]；同時(shí)，雌激素拮抗劑的應(yīng)用可改善性功能障礙[16]；隨著E2水平升高程度及時(shí)間的延長(zhǎng)，T水平有可能發(fā)生變化，臨床上需進(jìn)一步監(jiān)測(cè)；同時(shí)E2/T比例失衡與勃起功能障礙的發(fā)生亦有一定關(guān)聯(lián)。

綜上所述，PNS患者體內(nèi)存在性激素代謝紊亂，主要表現(xiàn)為E2升高，其升高可能會(huì)對(duì)慢性腎病進(jìn)展起到一定的抑制作用，但同時(shí)會(huì)出現(xiàn)E2增高相關(guān)的性功能障礙，并且需定期監(jiān)測(cè)T水平的變化。隨著生活方式的改變和診斷水平的提高，代謝相關(guān)性腎病發(fā)病率逐年升高，且慢性尿酸性腎病[17]、糖尿病腎病[18]及肥胖相關(guān)性腎病患者均表現(xiàn)出E2水平升高，性激素在慢性腎病的發(fā)生、發(fā)展中所發(fā)揮的作用仍需進(jìn)一步探討，可望為臨床治療帶來(lái)新的靶點(diǎn)和途徑。