郝 敏， 秦曉華

作者單位： 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，國家衛(wèi)計委抗生素臨床藥理重點實驗室，上海 200040。

奈諾沙星（nemonoxacin， TG-873870）是由太景（TaiGen）生物科技公司研發(fā)的一種新型C-8甲基無氟喹諾酮類藥物，并由該公司授權(quán)予浙江醫(yī)藥股份有限公司在中國大陸生產(chǎn)與銷售?，F(xiàn)應(yīng)用者為蘋果酸奈諾沙星（nemonoxacin malate），與沿用的喹諾酮類抗菌藥物相比，奈諾沙星對革蘭陽性球菌具有更高的抗菌活性。該藥的口服制劑于2014年在中國臺灣地區(qū)首先上市，2016年在中國大陸批準生產(chǎn)并上市[1]，其注射劑的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗現(xiàn)已完成，申請注冊生產(chǎn)中。奈諾沙星C-8位點比沿用的喹諾酮類多一個甲基基團（圖1），使得與拓撲異構(gòu)酶Ⅳ和Ⅱ均能結(jié)合，從而抗菌譜更廣，誘導(dǎo)耐藥減少[2-3]?，F(xiàn)對蘋果酸奈諾沙星（簡稱奈諾沙星）的抗菌活性、臨床藥動學(xué)和臨床應(yīng)用的概況作一綜述。

1 抗菌活性

1.1 體外藥效學(xué)（PD）

圖1 奈諾沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)

奈諾沙星對革蘭陽性球菌，特別是耐多藥革蘭陽性球菌，包括青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA），特別是社區(qū)獲得MRSA（CA-MRSA）、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）具有高度抗菌活性[3-5]，且抗菌活性高于氟喹諾酮類[6]；奈諾沙星對腸球菌屬細菌具有良好的抗菌活性，亦較氟喹諾酮類抗菌活性強[6]。奈諾沙星對非典型病原體，如肺炎支原體、肺炎衣原體和沙眼衣原體等，具有良好的體外抗微生物活性[6-8]。奈諾沙星對腸桿菌科細菌和多數(shù)不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的抗菌作用與其他受試喹諾酮類大致相仿或略差[6，9-10]。見表1、表2、表3。

有報道顯示，奈諾沙星對幽門螺桿菌的MIC90（0.25 mg/L）值比環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等低1～2個藥物濃度梯度[11]。喹諾酮類藥物中，奈諾沙星對臨床分離艱難梭菌的抗菌活性強于莫西沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星[12-13]。有研究進行了奈諾沙星對20多種諾卡菌屬分離株的體外藥敏試驗，在受試的喹諾酮類藥物中，奈諾沙星的MIC90值最低（0.5～8 mg/ L）[14-15]。而奈諾沙星對結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性弱于其他喹諾酮類藥物[16]。

表1 奈諾沙星與對照藥對革蘭陽性菌臨床分離菌株的體外抗菌活性

表1 （續(xù)）

奈諾沙星不易產(chǎn)生誘導(dǎo)耐藥。奈諾沙星和數(shù)種氟喹諾酮類抗菌藥物誘導(dǎo)肺炎鏈球菌產(chǎn)耐藥性試驗中，經(jīng)3～4輪誘導(dǎo)，環(huán)丙沙星、加諾沙星對受試肺炎鏈球菌的MIC值均上升256倍，而奈諾沙星僅上升8倍，環(huán)丙沙星、加諾沙星和加替沙星誘導(dǎo)耐藥菌株在喹諾酮類耐藥熱點基因區(qū)域parC和gyrA發(fā)生突變，而奈諾沙星誘導(dǎo)耐藥株突變發(fā)生于gyrA、gyrB和parE，而肺炎鏈球菌喹諾酮類耐藥的關(guān)鍵基因parC未發(fā)生突變[17]。

表2 奈諾沙星與對照藥對革蘭陰性菌臨床分離菌株的體外抗菌活性

表2 （續(xù)）

表3 奈諾沙星與對照藥對非典型病原體臨床分離菌株的體外抗菌活性

1.2 動物體內(nèi)藥效學(xué)

用小鼠系統(tǒng)性感染和局部（肺部和上尿路）感染的模型評估奈諾沙星體內(nèi)的抗菌有效性，以左氧氟沙星作為對照藥物[18]。在造模中所用菌株分別為MSSA、MRSA、左氧氟沙星耐藥和甲氧西林耐藥頭狀葡萄球菌、青霉素中介、耐藥肺炎鏈球菌（PISP、PRSP）、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）和大腸埃希菌。在系統(tǒng)性感染模型中，奈諾沙星對除大腸埃希菌以外的所有受試菌ED50值均低于對照藥左氧氟沙星（P＜0.01）[18]，提示奈諾沙星動物體內(nèi)抗菌活性高于左氧氟沙星。

在小鼠肺炎模型中，奈諾沙星對PRSP的抗菌活性高于等劑量左氧氟沙星（在20 mg/kg的用藥劑量時，奈諾沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g數(shù)值分別為2.93和4.34，用藥劑量為10 mg/kg時，奈諾沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g數(shù)值分別為4.01和4.76，而在用藥劑量為5 mg/kg時，奈諾沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g數(shù)值分別為4.81和6.29），但所有劑量組P值均＞0.05[18]。

2 臨床藥動學(xué)（PK）

2.1 口服制劑

在中國和美國完成的健康志愿者單劑和多劑給藥的PK研究結(jié)果顯示，單劑給藥后，奈諾沙星峰濃度（Cmax）在給藥500～1 500 mg范圍內(nèi)與劑量呈比例增高[19]。空腹單劑口服后，奈諾沙星可在服藥后1～2 h達到Cmax[19-22]。絕對生物利用度為106%，表明本品口服吸收完全[23]。奈諾沙星的平均血漿蛋白結(jié)合率為16%左右[19-20]。奈諾沙星表觀分布容積（Vz/F）（單劑給藥500 mg時，Vz/F為3.81～4.25 L/kg）超過了研究人群的個體總體積，表明奈諾沙星和氟喹諾酮類藥物相似，具有組織分布廣的特點[19-20]。奈諾沙星的消除半衰期10～15 h，約60%～75%藥物在24～72 h內(nèi)以原型經(jīng)腎臟排泄[19-21]。

多劑量PK試驗結(jié)果顯示，給藥第1天和第10天的奈諾沙星血漿濃度相似，3 d時達到穩(wěn)態(tài)濃度。連續(xù)給藥10 d后平均蓄積因子＜10%，此表明多劑口服奈諾沙星后無明顯藥物蓄積[20，22]。當單劑劑量≥500 mg時，奈諾沙星游離血漿濃度在給藥后24 h內(nèi)可維持在0.5 mg/L，該濃度大于奈諾沙星對大多數(shù)革蘭陽性菌的MIC90值[22]。

進食高脂餐后口服奈諾沙星500 mg可使健康志愿者藥物達峰時間延遲3 h，AUC降低18%。患者群體藥動學(xué)（PPK）結(jié)果顯示，進普通餐和空腹給藥的Cmax、Tmax和AUC值間差異較小。因此，進食對本品吸收的影響輕微[23]。

2.2 注射劑

在中國已完成奈諾沙星氯化鈉注射液健康志愿者單劑和多劑給藥的PK研究結(jié)果顯示，奈諾沙星注射劑單劑250、500和750 mg靜脈滴注給藥后，其Cmax分別為4.83、7.15和11.03 mg/L。AUC0-72h分別為17.05、39.30和61.98 mg·h/L。半衰期分別為11.1、10.9和10.5 h。給藥后72 h內(nèi)藥物自尿中排出給藥量的64.93%～77.17%[24]。

在中國健康志愿者中進行的每日1次給藥，連續(xù)10 d的奈諾沙星注射劑多劑給藥臨床試驗中，當輸注速率為5.56 mg/min時500 mg和750 mg組達到穩(wěn)態(tài)后的Cmax分別為（9.60±1.84）mg/ L和（11.04±2.18）mg/L， AUC0-24h_ss分別為（44.03±8.62）mg·h/L和（65.82±10.78）mg·h/ L。而當輸注速率為4.17 mg/min時，500、650和750 mg組達到穩(wěn)態(tài)后的Cmax分別為（7.13±1.47）、（8.17±1.76）和（9.96±2.23）mg/L， AUC0-24h_ss分別為（40.46±9.52）、（54.17±12.10）和（71.34±17.79）mg·h/L。給藥10 d后，所有劑量組均未出現(xiàn)藥物蓄積[25]。

3 PK/PD研究

體外抗菌試驗結(jié)果顯示，奈諾沙星為濃度依賴性抗菌藥物，其與療效相關(guān)PK/PD指數(shù)為AUC/MIC和Cmax/MIC。體外PK/PD模型研究結(jié)果表明，奈諾沙星對肺炎鏈球菌的殺菌效果與fAUC0-24h/MIC、fCmax/MIC、f%T＞MIC均有良好的相關(guān)性，對于MIC值較高的菌株，該藥為濃度依賴性，24 h內(nèi)細菌載量下降3個Log值的PK/PD靶值分別為fAUC0-24h/MIC=47.05、fCmax/MIC=5.07，該結(jié)果與沿用喹諾酮類抗菌藥物PK/PD靶值（fAUC/MIC90=25～63或f Cmax/MIC90=8～10）相近[26]。奈諾沙星對金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等其他常見病原菌的PK/PD靶值尚未見文獻報道，已有的體外靶值尚需進一步經(jīng)體內(nèi)PK/PD研究驗證。

健康人體內(nèi)PK/PD研究結(jié)果顯示，靜脈滴注奈諾沙星500 mg，每日1次連續(xù)10 d給藥，對于青霉素敏感肺炎鏈球菌（PSSP）和PRSP，其PK/PD指數(shù)值均能達到fAUC0-24h/MIC90≥378、fCmax/MIC90≥67；對于MRSA，PK/PD指數(shù)值可達fAUC0-24h/MIC90≥51、fCmax/MIC90≥8。以fAUC0-24h/MIC90≥47.05作為靶標進行Monte Carlo模擬，奈諾沙星對肺炎鏈球菌（包括PSSP， PISP， PRSP）的累積反應(yīng)分數(shù)（cumulative fraction of response，CFR）≥99.99%；對于MIC≤0.36 mg/L的菌株，其達標概率（probability of target attainment，PTA）可達99%以上。對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、MSSA的CFR均高于90%，對MRSA為85%，提高劑量至750 mg/d后可達95%以上。 以fCmax/MIC90=5.07作為靶標，奈諾沙星對肺炎鏈球菌的CFR為100%；對于MIC≤0.72 mg/L的菌株，其PTA可達98%以上。對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、MSSA、MRSA的CFR均高于95%[25]。該研究結(jié)果提示，奈諾沙星治療肺炎鏈球菌感染社區(qū)獲得性肺炎（CAP）可獲得良好的臨床和微生物療效。

4 臨床應(yīng)用

奈諾沙星口服制劑已經(jīng)在美國、中國（包括大陸和臺灣）、南非等國家和地區(qū)完成4項Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。包括3項CAP患者臨床試驗，以及1項在糖尿病足感染患者中小樣本臨床研究。3項CAP的臨床試驗中，2項Ⅱ期臨床試驗和1項Ⅲ期臨床試驗。目前國內(nèi)批準生產(chǎn)并上市的奈諾沙星膠囊的適應(yīng)證為適用于治療對奈諾沙星敏感的由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌所致的輕、中度成人（≥18歲）CAP。

國外隨機雙盲多中心Ⅱ期CAP臨床試驗，比較奈諾沙星（500 mg和750 mg 1次/d給藥，療程7 d）與左氧氟沙星（500 mg 1次/d給藥，療程7 d）治療265例輕、中度CAP成人患者的有效性[27]。在可評估的意向分析集（ITT），奈諾沙星750 mg組、500 mg組和左氧氟沙星500 mg組的臨床治愈率分別為89.9%、87.0%和91.1%。在符合方案集（PP），3組臨床治愈率分別為91.7%、87.7%和90.3%。結(jié)果PP集奈諾沙星750 mg組的療效非劣效于左氧氟沙星500 mg組。對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等主要病原菌的清除率均高[27]。

基于中國人群的隨機雙盲多中心口服奈諾沙星治療CAPⅡ期臨床研究顯示，治療方案為口服奈諾沙星500 mg或750 mg，1次/d，對照藥為口服左氧氟沙星500 mg，1次/d，療程均為7～10 d。共入組患者192例，全分析集（FAS）（n=168）中奈諾沙星500 mg組、750 mg組和左氧氟沙星500 mg組臨床治愈率分別為93.3%、87.3%和88.5%；PP集（n=152）3組臨床治愈率分別為93.0%、93.9%和88.9%。在FAS集，TOC訪視數(shù)據(jù)顯示奈諾沙星500 mg組與750 mg組在療效方面均非劣效于左氧氟沙星500 mg組。在微生物學(xué)可評價患者中，奈諾沙星2組細菌清除率均為83.3%，左氧氟沙星組為80%[28]。

中國（包括大陸和臺灣地區(qū)）口服奈諾沙星的Ⅲ期臨床試驗已完成。根據(jù)說明書，該項臨床研究系口服奈諾沙星對比左氧氟沙星治療成人CAP患者的有效性和安全性的多中心隨機雙盲對照研究，試驗組（奈諾沙星500 mg，1次/d）與對照組（左氧氟沙星500 mg，1次/d），療程均為7～10 d，試驗組與對照組比例2∶1，實際入組患者532例。治療結(jié)束后7～14 d（TOC訪視）時奈諾沙星500 mg組臨床治愈率（94.3%）非劣效于左氧氟沙星500 mg組（93.5%）[23]。

以上3項臨床試驗中，奈諾沙星對由肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌引起的非典型病原體所致肺炎的臨床治愈率分別為92.8%、95.7%和90.5%[23]。

體外和動物感染模型體內(nèi)實驗均證實奈諾沙星對皮膚軟組織感染的主要病原菌，包括MSSA和MRSA在內(nèi)的革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性。在一項單臂開放奈諾沙星治療輕中度糖尿病足的小樣本研究中，由美國和中國臺灣等國家和地區(qū)參加，以奈諾沙星750 mg 1次/d口服，療程1～4周（平均10.5 d）的方案，在可評價的23例中， 治療結(jié)束后10～14 d的臨床治愈率為95.7%和100%。病原菌陽性者，主要為金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、無乳鏈球菌、化膿鏈球菌和糞腸球菌，其細菌清除率為75%～100%[1，29]。

5 安全性

口服奈諾沙星Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，健康志愿者對該藥有良好的耐受性和安全性。奈諾沙星口服制劑在CAP患者中開展的2項探索性臨床試驗（Ⅱ期）和1項確證性試驗（Ⅲ期）亦顯示該藥不良反應(yīng)少而輕微，耐受性良好。

口服奈諾沙星的370名健康志愿者中，不良反應(yīng)總發(fā)生率21.1%，發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)主要包括惡心（3.8%）、皮膚瘙癢（3.5%）、皮疹（2.4%）、頭痛（1.6%）、面部潮紅（1.6%）、紅斑（1.4%）等臨床不良反應(yīng)，以及白細胞計數(shù)降低（3.5%）、尿白細胞陽性（2.4%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（2.4%）、血膽紅素升高（1.9%）、血肌酸磷酸激酶升高（1.6%）等實驗室異常[23]。

在中國（包括大陸和臺灣）完成的CAP 1項Ⅱ期和1項Ⅲ期臨床試驗，包括477例患者（418例為奈落沙星500 mg，59例為奈諾沙星750 mg），不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為22%和35.6%。500 mg劑量組發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)，主要為惡心（2.9%）、嘔吐（1.4%）、頭暈（1.4%）等臨床不良反應(yīng)，以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（5.3%）、白細胞計數(shù)降低（2.6%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（1.9%）等實驗室檢查異常。750 mg劑量組不良反應(yīng)類型與500 mg組大致相仿，但惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)較500 mg組多見[23]。

奈諾沙星氯化鈉注射液在健康志愿者中Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，單劑遞增最大耐受量為1 250 mg。與藥物相關(guān)不良事件主要為注射部位局部反應(yīng)，表現(xiàn)為局部充血性紅斑，伴或不伴疼痛或瘙癢，癥狀輕微，并呈一過性。多劑給藥（500、650、750 mg均1次/d，共10 d）后，藥物相關(guān)不良事件與單劑相仿，亦主要為注射部位局部反應(yīng)，此外尚有肝酶一過性升高[24-25]。

綜上所述，無氟喹諾酮類藥物奈諾沙星抗菌譜廣，對革蘭陽性球菌、非典型病原體和多數(shù)革蘭陰性桿菌均具有抗菌活性，對包括耐多藥菌在內(nèi)的需氧革蘭陽性菌抗菌活性高，優(yōu)于沿用的氟喹諾酮類抗菌藥物?？诜沃Z沙星500 mg，1 次 / d，CAP治療方案與左氧氟沙星500 mg，1次/d，療程均為7～10 d的方案同樣安全有效。當前該藥可作為CAP的選用治療藥物之一。由于奈諾沙星對MRSA等耐多藥革蘭陽性菌具有良好抗菌作用的優(yōu)勢，即將開展的后續(xù)臨床研究即奈諾沙星治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染的臨床試驗，有望進一步呈現(xiàn)該藥在治療耐多藥細菌感染中的重要臨床價值。