尚 敬，賈海燕，于 璐，李全忠，袁慧娟

(河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，鄭州 450003)

阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil，ADV) 是一種單磷酸腺苷核苷酸類似物，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，從而抑制乙肝病毒DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶活性，有效抑制乙肝病毒復(fù)制。2002年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療成人慢性乙肝，現(xiàn)廣泛用于慢性乙型肝炎的治療[1-2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)ADV引起腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥的報(bào)道日益增多[3-5]，現(xiàn)報(bào)道我院4例ADV導(dǎo)致的低磷骨軟化癥患者，并對(duì)其臨床特點(diǎn)、診療措施和隨訪情況進(jìn)行總結(jié)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料分析，提醒臨床予以重視。

1 臨床資料

2012～2015年，在河南省人民醫(yī)院確診為ADV導(dǎo)致的低磷骨軟化癥患者4例，3名男性，1名女性，均為漢族，平均年齡53.5±10.9歲，一般情況見(jiàn)表1。每個(gè)病例均曾在2家以上的醫(yī)院、不同科室就診，未診斷明確。其中病例1和病例3均由疼痛科轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科確診，病例2和病例4均由感染科轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科確診。

表1患者一般情況

Tab.1 The general conditions of the patients

病例性別年齡/歲乙肝病程/年服ADV時(shí)間/年服ADV日劑量/mg 疼痛病程/年曾就診科室1男68128102骨科,風(fēng)濕科,疼痛科2男4596102風(fēng)濕科,骨科,康復(fù)科 3男45117101.5風(fēng)濕科,骨科,疼痛科4女56185101骨科,血液科,風(fēng)濕科

2 方法

回顧分析4例患者入院時(shí)的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及治療后隨訪情況。

3 結(jié)果

3.1臨床表現(xiàn) 4例患者均表現(xiàn)為慢性全身骨痛，平均服用ADV 4.8±1.0年后出現(xiàn)骨痛癥狀，疼痛逐步加重，其疼痛特點(diǎn)見(jiàn)表2。

表2患者疼痛的特點(diǎn)

Tab.2 The characteristics of the pain of the patients

病例首發(fā)疼痛部位疼痛部位活動(dòng)受限胸廓擠壓痛4字實(shí)驗(yàn)盆骨擠壓痛脊柱叩擊痛1足踝雙足,腰疼,肋骨無(wú)+--±2胸肋骨腹股溝區(qū),雙下肢雙下肢無(wú)力,行走困難,鴨步+++-3胸肋骨雙足,雙肩無(wú)+-±±4下肢腰疼行走困難±+±+

注：+表示明顯疼痛感；-表示無(wú)疼痛感；±表示可疑疼痛。

3.2實(shí)驗(yàn)室檢查 表2歸納了臨床上常規(guī)的血電解質(zhì)、血ALP及尿常規(guī)結(jié)果。共同特點(diǎn)是：低磷血癥，尿蛋白陽(yáng)性及尿糖陽(yáng)性(均行OGTT已排除糖尿病)。其中3例血肌酐輕度增高，但eGFR顯示所有患者均存在輕度腎功能不全，2例合并腎小管酸中毒，1例患者存在低鉀血癥。所有患者血沉、免疫球蛋白及補(bǔ)體、抗ENA抗體和ANA譜、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、免疫固定電泳檢查均無(wú)異常(鑒于檢驗(yàn)項(xiàng)目較多，有些實(shí)驗(yàn)室檢查如骨代謝指標(biāo)未列出)。見(jiàn)表3。

表3實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

Tab.3 Results of laboratory examination

病例K/mmol·L-1Cl/mmol·L-1P/mmol·L-1Cr/mmol·L-1eGFR/mL·min -1ALP/U·L-1血pH值尿蛋白尿糖14.21050.5810759.61207.39++++24.11030.4411460.33857.33+++++33.41070.2810864.11427.32+++++43.91050.586778.91917.38+++

注：正常參考值范圍：血鉀3.5～5.3 mmol·L-1，血氯99～110 mmol·L-1，血磷0.96～1.62 mmol·L-1，血肌酐(Cr)44～104 mmol·L-1，eGFR ≥90 mL·min-1×1.73 m2(MDRD簡(jiǎn)化公式計(jì)算)，堿性磷酸酶(ALP)45～125 U·L-1，血pH值7.35～7.45，尿蛋白陰性，尿糖陰性。+表示陽(yáng)性；++表示中度陽(yáng)性；+++表示強(qiáng)陽(yáng)性。

3.3骨骼影像學(xué)特點(diǎn) 4例患者的骨骼X線片可見(jiàn)到骨小梁稀疏，經(jīng)仔細(xì)閱片，未發(fā)現(xiàn)明顯畸形、骨折和假骨折線；所有患者均做過(guò)全身骨骼ECT掃描，回報(bào)多處攝取增高性放射灶，其中病例3和病例4報(bào)告不排除多發(fā)性骨髓瘤。病例4行PET-CT和骨髓穿刺術(shù)回報(bào)無(wú)特殊異常。所有患者用雙能X線查全身骨密度，腰椎骨密度T值為-1.0～-3.4，股骨頸骨密度T值為-1.0～-3.7，其中病例3報(bào)骨量減少，其他均報(bào)告骨質(zhì)疏松。

3.4治療方案及隨訪情況 患者一旦確診后，即停用阿德福韋酯，請(qǐng)感染科會(huì)診調(diào)整乙肝抗病毒方案。囑患者高磷飲食，給予骨化三醇0.25 μg，每日1次，鈣爾奇D片 0.6 g，每日1次，并囑托于第3和6個(gè)月復(fù)診，主要復(fù)查上述生化指標(biāo)。

病例1，2和4隨訪情況：在治療后3～5周時(shí)癥狀開(kāi)始明顯緩解，3～5個(gè)月時(shí)骨骼疼痛完全消失，在3個(gè)月時(shí)復(fù)查血磷明顯上升，血肌酐、尿糖、尿蛋白全部恢復(fù)正常，在6個(gè)月左右這3例患者除ALP外全部生化指標(biāo)恢復(fù)正常。

病例3隨訪情況見(jiàn)表4。治療4周后癥狀開(kāi)始緩解，6個(gè)月后疼痛癥狀完全消失；2年內(nèi)多次門(mén)診復(fù)診，血磷逐步提高，復(fù)查血磷在0.31～0.90 mmol·L-1波動(dòng)，血肌酐在117～124 μmol·L-1波動(dòng)，尿蛋白±至+++，尿糖-至+，胱抑素水平持續(xù)增高，提示該患者腎功能未能完全恢復(fù)，腎臟損害呈現(xiàn)逐步進(jìn)展。骨密度逐步提高。

表4病例3出院后定期復(fù)診情況

Tab.4 Regular follow-ups after discharge of case 3

隨訪時(shí)間P/mmol·L-1Cr/mmol·L-1胱抑素ALP/U·L-1尿糖尿蛋白腰椎骨密度T值髖部骨密度T值00.281081.2142+++++-1.0-1.02周0.311061.3未查未查未查未查未查1月0.601171.3未查陰性++未查未查4月0.671221.0165陰性++-0.2-0.76月未查未查未查未查陰性++未查未查9月0.901221.3129陰性++未查未查12月0.821241.2145陰性+1.9-0.316月0.721241.4136陰性±未查未查23月0.701081.2142++3.20.3

注：±表示弱陽(yáng)性；+表示陽(yáng)性；++表示中度陽(yáng)性；+++表示強(qiáng)陽(yáng)性。

4 討論

本文中4例患者均有乙型病毒性肝炎病史，平均服用ADV 4.8年后發(fā)病，均以進(jìn)行性彌漫性全身骨骼疼痛為主要臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查無(wú)特異性表現(xiàn)能夠提示骨軟化癥。實(shí)驗(yàn)室檢查比較特異性的特點(diǎn)為嚴(yán)重的低磷血癥，伴輕度腎功能不全(表現(xiàn)為血肌酐輕度增高)、蛋白尿、腎性糖尿，骨形成活躍(血ALP增高)，部分患者有腎小管酸中毒(低血鉀合并酸血癥)，考慮存在范可尼綜合征。經(jīng)診斷為ADV導(dǎo)致的低磷骨軟化癥后停用ADV，3～6周后疼痛癥狀開(kāi)始明顯緩解，3～6個(gè)月后疼痛癥狀完全消失，同時(shí)患者低磷血癥、范可尼綜合征逐步恢復(fù)正常。

骨軟化癥是一種新形成的骨基質(zhì)不能正常礦化的代謝性骨骼疾病[6]，起病隱匿，表現(xiàn)為非特異性全身多處骨骼疼痛，無(wú)固定壓痛點(diǎn)，負(fù)重后加重，輕微損傷可引起骨折，嚴(yán)重者可出現(xiàn)長(zhǎng)骨畸形、胸廓和骨盆畸形、駝背；X線攝片顯示普遍性骨密度降低、畸形(椎體雙凹變形、婦女骨盆呈三角形等)和假骨折線(Looser線)，其中以特征性骨畸形和Looser線診斷意義較大，骨密度檢測(cè)提示普遍性骨密度降低[6]。骨軟化癥早期的疼痛缺乏特異性表現(xiàn)，不易與各種局部及全身疼痛性疾病相鑒別。與文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道相似，本文中4例骨軟化癥患者多次被誤診，輾轉(zhuǎn)于多個(gè)臨床科室，治療效果欠佳，曾被疑診為關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、腰間盤(pán)突出、骶髂關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤等疾病，有些患者甚至經(jīng)過(guò)錯(cuò)誤的方案治療，臨床上應(yīng)予以重視。

引起成人低磷骨軟化癥的原因較多[6]，包括各種原因?qū)е碌牧状x紊亂，常見(jiàn)的有腎小管酸中毒、范可尼綜合征，臨床上需要細(xì)致鑒別。本文4例患者均為成人，可直接排除兒童起病的遺傳性范可尼綜合征。繼發(fā)性范可尼綜合征可繼發(fā)于某些藥物如ADV、慶大霉素、環(huán)磷酰胺以及鉛鎘等重金屬中毒，詢問(wèn)病史可有提示。腫瘤性骨軟化癥臨床也不罕見(jiàn)[8]，某些間葉組織來(lái)源的良性腫瘤過(guò)度釋放成纖維因子23(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-23)，抑制腎小管對(duì)磷的重吸收導(dǎo)致低磷血癥，其確診有賴于生長(zhǎng)抑素受體顯像找到瘤體[9]。此外，由于骨軟化癥與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有著相似的骨骼疼痛特點(diǎn)，均有骨密度降低、易于骨折，存在誤診乃至誤治的現(xiàn)象[10]，需要鑒別，除了骨密度減少外，診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松要求血鈣磷通常在正常范圍內(nèi)，而骨軟化癥通常有血鈣磷異常。本文中的患者考慮ADV導(dǎo)致的繼發(fā)性范可尼綜合征，繼而導(dǎo)致低磷血癥誘發(fā)骨軟化癥。

ADV是一種抑制乙肝病毒DNA復(fù)制的單磷酸腺苷無(wú)環(huán)核苷類似物，廣泛應(yīng)用于治療乙型肝炎，在上市之初，歐美國(guó)家研究發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用可導(dǎo)致腎小管損害，小劑量可以安全應(yīng)用于臨床[11]。近年來(lái)，越來(lái)越多來(lái)自于韓國(guó)[3，12]、中國(guó)[7，13-14]、日本[4，15-16]等亞裔國(guó)家的病案報(bào)道提示小劑量ADV也具有腎毒性，導(dǎo)致低磷血癥，Tanaka M等[4]回顧了日本292例長(zhǎng)期口服小劑量ADV的患者，治療中位數(shù)時(shí)間達(dá)64個(gè)月，發(fā)現(xiàn)9.6%的患者出現(xiàn)腎功能不全，27.1%的患者出現(xiàn)低磷血癥，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)、發(fā)病率逐步增高，其中3人最終患骨軟化癥，多元回歸分析顯示，低磷血癥與年齡、性別和基礎(chǔ)血磷狀態(tài)有關(guān)。上述文獻(xiàn)絕大多數(shù)病例報(bào)道來(lái)自亞裔國(guó)家，提示ADV導(dǎo)致的低磷骨軟化癥與種族密切相關(guān)。目前認(rèn)為發(fā)病機(jī)制[17]可能是ADV蓄積在近曲腎小管上皮細(xì)胞中，抑制細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA合成，細(xì)胞氧化色素酶缺乏，導(dǎo)致線粒體功能障礙，腎小管上皮細(xì)胞腫脹、變形，致近曲腎小管的重吸收功能障礙，小管液內(nèi)的磷、葡萄糖、氨基酸、鈣離子、尿酸、碳酸氫根離子、鉀離子等排泄過(guò)多，致繼發(fā)性范可尼綜合征，長(zhǎng)期導(dǎo)致低磷骨軟化癥。因此，雖然絕大多數(shù)患者使用小劑量ADV安全性良好，但多項(xiàng)研究[4，13]均建議在服用ADV治療過(guò)程中，需要密切監(jiān)測(cè)血磷及腎功能。2014年12月10日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，提示關(guān)注阿德福韋酯致低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于該病的治療，國(guó)外研究顯示，ADV導(dǎo)致的腎損害和骨軟化癥是可逆的[18]，一項(xiàng)針對(duì)艾滋病的研究顯示[19]，大劑量服用ADV(120 mg·日-1)48周后，50%的患者發(fā)生腎損害和低磷血癥，停用ADV后加用中性磷口服液，血磷逐步恢復(fù)正常，24周后97%的患者血磷及腎功能恢復(fù)正常。國(guó)內(nèi)多例臨床報(bào)道[7]顯示，患者停用ADV后同時(shí)給予補(bǔ)充中性磷制劑，隨訪血磷1～2.5個(gè)月后恢復(fù)正常，血肌酐逐步恢復(fù)，3～6個(gè)月后全身骨骼疼痛癥狀逐步緩解至癥狀完全消失。本病例中，由于缺乏醫(yī)用中性磷制劑，患者停用ADV后僅給予高磷飲食，加用鈣劑、骨化三醇治療，所有患者的血磷在3個(gè)月內(nèi)也逐步恢復(fù)，4～6周后疼痛癥狀得到明顯緩解，提示治療補(bǔ)充中性磷溶液并非必須，停用ADV是治療的關(guān)鍵，在缺乏中性磷溶液治療情況下也可恢復(fù)，但恢復(fù)時(shí)間可能稍延后。

值得注意的是，與既往文獻(xiàn)隨訪結(jié)果不同[13，20]，本研究中4例患者均有輕度腎功能不全(3例經(jīng)治療后腎功能不全在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到正常)，1例經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)2年的持續(xù)回訪其低磷血癥和腎功能不全并未完全緩解，呈慢性進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，提示ADV導(dǎo)致腎小管損傷的恢復(fù)并非完全可逆，部分患者需要定期去腎內(nèi)科復(fù)診觀察治療，早診斷是關(guān)鍵。

綜上所述，臨床上遇到慢性全身多處骨骼無(wú)固定部位疼痛的患者，生化檢查有低磷血癥、腎功能不全、腎性糖尿，結(jié)合有乙肝服用阿德福韋酯病史，可疑診ADV導(dǎo)致的低磷骨軟化癥，若有典型的骨骼畸形和X線特征性表現(xiàn)，診斷把握性更大，停用ADV后4周左右癥狀開(kāi)始緩解、血磷上升，可確診該病。臨床醫(yī)生應(yīng)該掌握其診療措施。