李 蒙，蘇 曦，單媛媛

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科，西安 710061；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710061)

國內(nèi)外對危重患者應(yīng)采取措施預(yù)防應(yīng)激性潰瘍己達(dá)成共識[1-4]。但目前臨床上PPIs過度使用現(xiàn)象凸顯，美國藥劑師協(xié)會(ASHP)發(fā)表的《非重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者的應(yīng)激性潰瘍預(yù)防指南》[2-4]指出，71% 的內(nèi)科患者存在無指征使用抑酸藥。PPIs的過度使用不但造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，還會引發(fā)骨質(zhì)疏松、肺炎以及腹瀉等不良反應(yīng)，且PPIs類與很多藥物存在相互作用，用藥存在安全隱患[5-6]。本文對某三甲醫(yī)院2016年7月～2017年6月ICU患者使用PPIs的病歷進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，評價(jià)其用藥的合理性，為臨床PPIs的合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源 利用西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)，檢索該院2016年7月～2017年6月重癥科室中使用過質(zhì)子泵抑制劑患者的病歷，共計(jì)7 336例。排除入住ICU≤2 d患者病歷及歸檔不完整的病歷，最終調(diào)查病歷1 293例。根據(jù)病歷資料統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)信息，并根據(jù)各項(xiàng)評價(jià)指標(biāo)判斷PPIs使用的合理性。

1.2調(diào)查方法 按照自行設(shè)計(jì)的《ICU患者質(zhì)子泵抑制劑使用情況調(diào)查表》，對信息進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，主要包括：①患者基本信息：患者住院號、性別、年齡、科室、住院時(shí)間、既往病史和入院診斷等。②患者用藥情況：PPIs的品種、給藥途徑、用法用量和用藥時(shí)間等。③用藥目的：治療用藥或預(yù)防用藥；如果是預(yù)防用藥，指征包括呼吸衰竭、休克、凝血機(jī)制障礙、肝移植或肝功能減退、大手術(shù)、心肌梗死和多發(fā)傷等。

1.3評價(jià)依據(jù) 本次調(diào)查的評估項(xiàng)目主要包括：用藥指征、藥品用法、藥品用量、藥品適應(yīng)證和療程是否合理，重點(diǎn)評價(jià)用藥指征是否合理。

治療用藥的指征包括：消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、消化道出血及應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥等[7-9]。治療用藥的適應(yīng)證參照臨床診斷，應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防需要根據(jù)患者情況，按照表1進(jìn)行判定：患者有1項(xiàng)高危因素或2項(xiàng)以上的低危因素均可考慮給予PPIs進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防。藥品的用法用量及禁忌評價(jià)參照使用藥品說明書。

療程：消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、消化道出血及應(yīng)激性潰瘍以臨床痊愈為療程。預(yù)防用藥的療程尚未有明確的規(guī)定。我國《應(yīng)激性潰瘍防治建議》未明確預(yù)防應(yīng)激性潰瘍(Stress Ulcer)停藥指征，美國急診科醫(yī)師多以患者可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為指征[1-2，4]。此次調(diào)查以存在高危因素患者的高危因素好轉(zhuǎn)為療程指征，低危因素的患者以說明書推薦的療程為準(zhǔn)。應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)因素見表1。

表1應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)因素

Tab.1 Risk factors for the occurrence of stress ulcers

主要高危因素(符合1項(xiàng))次要高危因素(符合2項(xiàng)及以上)(1)呼吸衰竭(機(jī)械通氣超過48 h)(2)凝血機(jī)制障礙:INR>1.5或血小板<50×109·L-1或APTT>正常值2倍 (3)休克或持續(xù)低血壓>30 min(收縮壓<90 mmHg或較基礎(chǔ)壓降低>40 mmHg)(1)ICU住院時(shí)間>1周(2)糞便隱血持續(xù)時(shí)間>3 d(3)大劑量使用皮質(zhì)類固醇(劑量>250 mg·d-1氫化可的松當(dāng)量)(4)長期伴隨使用非甾體類抗炎藥(超過1個(gè)月)(5)1年內(nèi)有消化道潰瘍或上消化道出血病史(6)嚴(yán)重黃疸(7)膿毒癥(8)臟器移植后(9)各種困難、復(fù)雜的手術(shù)(10)嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷,Clasgrow Coma Score 評分 ≤ 10 分(或不能執(zhí)行簡單的命令)(11)嚴(yán)重?zé)齻?燒傷面積>30%)(12)嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷(創(chuàng)傷指數(shù)trauma index,TI≥17)(13)腦血管意外

2 結(jié)果與分析

2.1患者一般資料 1 293例患者中，男性占64.04%(828/1 293)，女性占35.96%(465/1 293)。年齡最小者5歲，最大者96歲，平均年齡60.39±16.39歲，男性患者的平均年齡為59.97±16.24歲，女性患者的平均年齡為61.13±16.64歲。年齡≥65歲患者558例，占總?cè)藬?shù)的43.00%。住院時(shí)間最短為3 d，最長為205 d，平均住院時(shí)間為20±15.92 d。抽樣患者中手術(shù)患者586例，且666例住院期間給予禁食。見表2。

表2抽樣樣本數(shù)的人口資料

Tab.2 Population data of samples

項(xiàng)目外科ICU/例(%)內(nèi)科ICU/例(%)合計(jì)/例(%)性別 男359(27.76)469(36.27)828(64.03) 女208(16.09)257(19.88)465(35.96)年齡/歲56.35±15.3364.29±16.5160.39±16.39 <65402(31.09)337(26.03)739(57.15) ≥65167(12.92)391(30.24)558(43.16)手術(shù)患者434(33.57)152(11.76)586(45.32)禁食460(35.58)206(15.93)666(51.51)未禁食107(8.28) 670(51.82)927(71.69)平均住院時(shí)間/d28.01±18.2112.89±9.4520±15.92

2.2PPIs的使用情況分析 抽樣的1 293份病歷中，治療用藥70例(5.41%)，其余1 223(94.59%)例患者均為應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥。在PPIs的選擇中，使用最多的為蘭索拉唑，占43.00%(556/1 293)，其次是奧美拉唑，占33.26% (430/1 293)，選用最少的PPIs為雷貝拉唑，僅有8例(0.62%)?；颊逷PIs的使用種類統(tǒng)計(jì)情況見表3。對所有使用PPIs的ICU患者用藥時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，總用藥時(shí)間為10 456 d，平均用藥時(shí)間為8.09±5.12 d，用藥時(shí)間最短的為2 d，用藥時(shí)間最長的為64 d。平均抑酸劑使用時(shí)間是8.09±5.12 d。在1 293例使用過質(zhì)子泵抑制劑的ICU患者中，97.48%(1 260/1 293)的患者使用了靜脈給藥途徑，而只有2.55%(33/1 293)的患者采用胃腸道給藥途徑。85.15%(1 101/1 293)的患者給藥頻次是每日2次，其余患者每日1次。

2.3PPIs的用藥原因分析 抽樣患者中治療用藥70例(5.41%)，其余1 223(94.59%)例患者為應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥。治療性用藥的70人中診斷胃腸道疾病的患者69人，嘔血黑便患者62人。預(yù)防用藥中具有應(yīng)激性潰瘍高危因素的患者使用呼吸機(jī)通氣超過48 h的患者共432人次，休克的患者50人次，凝血功能障礙的患者97人次，合計(jì)高?；颊?40人；合計(jì)2個(gè)以上低?；颊?29人，1個(gè)低危因素的患者227人，無危險(xiǎn)因素的患者105人。見表4。

2.4PPIs的不合理使用情況

2.4.1適應(yīng)證分析 依據(jù)應(yīng)激性潰瘍的專家共識，無危險(xiǎn)因素或僅1個(gè)低危因素的患者不具備PPIs的使用適應(yīng)證[1-4]，本研究中無危險(xiǎn)因素而使用PPIs者105人，227名患者僅有1個(gè)低危因素而進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防(stress ulcer prophylaxis,SUP)治療，無適應(yīng)證者共計(jì)332人(25.68%)。

表3抽樣患者使用PPIs的相關(guān)資料

Tab.3 Related information on the use of PPI in patients

項(xiàng)目分類外科ICU/例(%)內(nèi)科ICU/例(%)合計(jì)/例(%)用藥目的治療用藥28(21.66)42(3.25)70(5.41)SUP預(yù)防用藥539(41.69)684(52.90)1 223(94.59)使用品種蘭索拉唑269(20.80)287(22.20)556(43.00)奧美拉唑171(13.23)275(21.27)430(33.25)泮托拉唑48(3.71)130(10.05)178(13.77)埃索美拉唑95(7.35)26(2.01)121(9.36)雷貝拉唑1(0.08)7(0.62)8(0.62)給藥頻次bid490(37.90)611(47.25)1 101(85.15)tid01(0.08)1(0.08)qd44(3.40)147(11.37)191(14.77)給藥途徑靜脈547(42.30)715(55.30)1 260(97.48)口服22(1.70)11(0.87)33(2.55)平均使用抑酸劑時(shí)間/d7.41±5.588.75±4.688.09±5.12

表4應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用藥的危險(xiǎn)因素分類

Tab.4 Classification of risk factors for PPIs preconditioning in patients

危險(xiǎn)因素分類外科ICU/例(%)內(nèi)科ICU/例(%)合計(jì)/例(%)呼吸機(jī)158(12.92)274(22.40)432(35.32)休克26(2.13)24(1.96)50(4.09)凝血功能障礙42(3.43)55(4.50)97(7.93)GCS≥1068(5.56)59(4.82)127(10.38)多發(fā)傷13(1.06)15(1.23)28(2.29)肝功能損傷26(2.13)51(4.17)77(6.30)腎功能損傷38(3.12)45(3.68)83(6.79)腸梗阻11(0.90)8(0.65)19(1.55)大手術(shù)246(20.11)14(1.14)260(21.26)大劑量糖皮質(zhì)激素56(4.58)72(5.89)128(10.47)心梗6(0.49)112(9.98)118(9.65)膿毒血癥30(2.45)26(2.13)56(4.58)多臟器衰竭14(1.14)27(2.21)41(3.35)抗凝藥物131(10.71)368(30.01)499(40.80)阿司匹林57(4.66)212(17.33)269(22.00)

2.4.2用藥劑量及頻次 參照PPIs具體藥物相關(guān)說明書，對患者使用PPIs的劑量及頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，給藥劑量或頻次存在不合理的患者共有4名，其中埃索美拉唑(耐信)1例，40 mg(tid+bid),推薦劑量40 mg(bid)，蘭索拉唑(可意林)3例次，30 mg(bid),推薦劑量30 mg(qd)。

2.4.3使用PPIs時(shí)間及療程 對所有使用PPIs的ICU患者用藥時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，總用藥時(shí)間為10 456 d，平均用藥時(shí)間為8.09±5.12 d，用藥時(shí)間最短的為2 d，用藥時(shí)間最長的為64 d。參照PPIs具體藥物相關(guān)說明書信息，對患者使用PPIs的療程分析，結(jié)果顯示，給藥療程存在不合理的有雷貝拉唑、埃索美拉唑和蘭索拉唑，分別為3(1.30)，40(17.39)和187(81.31)例(%)，共230例。

2.4.4用藥禁忌證 參照PPIs具體藥物相關(guān)說明書，存在禁忌證但仍使用PPIs的中心ICU患者4名(奧美拉唑，口服，20 mg，bid/qd)。

3 討論

在統(tǒng)計(jì)使用PPIs的ICU患者中，94.59%的患者是預(yù)防用藥。隨著現(xiàn)代護(hù)理水平的提高以及腸內(nèi)營養(yǎng)的推廣，應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率顯著下降，有明顯出血的僅占5%～10%,大出血發(fā)生率占2%～5%。應(yīng)激性潰瘍出血一般發(fā)生在應(yīng)激后3～5 d，創(chuàng)傷或大手術(shù)一般發(fā)生在應(yīng)激后7～10 d，嚴(yán)重中風(fēng)和心梗多發(fā)生在應(yīng)激的數(shù)小時(shí)至2周內(nèi)[10-16]。因此，大范圍、長療程的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍并不是ICU所必須的。

在所有患者的PPIs用藥中，使用頻率最高的為蘭索拉唑，其次為奧美拉唑。奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑?qū)儆诘谝淮鶳PIs類藥物，起效較慢，經(jīng)過肝藥酶代謝，患者個(gè)體差異較大，有明顯的藥物相互作用，且會出現(xiàn)夜間酸突破現(xiàn)象[17-18]；雷貝拉唑和埃索美拉唑是第二代PPIs，起效快，肝藥酶對其代謝影響小，藥物相互作用較小[19]。所以，廣泛使用蘭索拉唑并不合理。

PPIs類藥物在臨床使用中口服和靜脈給藥劑量幾乎相同[17]。同種藥品，相同的劑量，口服給藥由于生物利用度的原因，血中藥物濃度低于靜脈給藥時(shí)的濃度。此外，口服藥物有吸收過程，起效較靜脈給藥稍慢，因此對于一些需要快速、高效抑酸治療的急癥，如上消化道出血、反流性食管炎以及禁食的患者來說，可考慮靜脈給藥。而對一些慢性消化系統(tǒng)疾病和大部分應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥來說，可考慮口服給予PPI類藥物。抽樣患者中治療用藥及禁食患者共計(jì)40%左右，但85%以上的患者給予靜脈用藥，因此靜脈使用PPIs的比例過大，這對于SUP來說并不能起到更好的療效，反而增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加了治療的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議能口服給藥的盡量口服給藥。

PPIs的過度使用會造成一系列安全問題，既有藥物本身的不良反應(yīng)，也有對酸的長期過度抑制出現(xiàn)的鈣、維生素吸收減少，導(dǎo)致骨折、貧血等疾病的增加，甚至有報(bào)道增加了感染率[9，19-20]。

4 小結(jié)

通過本次統(tǒng)計(jì)調(diào)查，建議臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的用藥指征，并密切監(jiān)視其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。臨床藥師要及時(shí)將不合理的使用情況及危害反饋至臨床科室，協(xié)助臨床醫(yī)師評估患者應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的高危因素。醫(yī)院也應(yīng)該建立PPIs使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，在實(shí)踐中探索和積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，避免PPIs的不合理使用現(xiàn)象發(fā)生。