王新樂(lè) 張文進(jìn) 張璁 李文通 韓若琦 宋振川

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（Human epidermal growth factor receptor of proto oncogene，HER-2）基因原癌是人類表皮生長(zhǎng)因子受體2的編碼基因，在健康人和乳腺癌患者的體內(nèi)都存在。相關(guān)研究指出HER-2 蛋白過(guò)度表達(dá)在乳腺癌中達(dá) 25%～30%，目前隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，分子靶向藥物在腫瘤的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的地位[1]。曲妥珠單抗是治療HER-2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的重要靶向藥物[2]。相關(guān)研究指出曲妥珠單抗通過(guò)附著在HER-2上來(lái)阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在HER-2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。本文擬收集HER-2 陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，同時(shí)接受曲拓珠單抗治療，探討測(cè)定HER-2胞外域蛋白（HER-2 Extracellular domain protein，HER-2 ECD）的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2015年6月—2017年6月我院60例HER-2 陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，年齡49～75歲，平均年齡（58.5±15.2）歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者HER-2 陽(yáng)性。（2）存在肝、肺、腦、胸膜、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無(wú)骨轉(zhuǎn)移。（3）自愿參加試驗(yàn)。（4）首次接受曲妥珠單抗治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重要臟器功能不全者。（2）有其他惡性腫瘤者。

1.4 治療方案

患者納入研究后給予曲妥珠單抗一線治療。依據(jù)國(guó)際乳腺癌治療指南推薦的曲妥珠單抗用藥方案：采取每3周1次方案，3周方案曲妥珠單抗首劑8 mg/kg，隨后每3周6 mg/kg，連續(xù)使用1年。曲妥珠單抗藥品信息：440 mg（20 ml） 注射劑，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160033，美國(guó)：Genentech Inc.，分包裝：上海羅氏制藥有限公司。

1.5 觀察指標(biāo)

對(duì)比患者治療前和治療后1年HER-2 ECD及CA153水平；患者治療療效；HER-2 ECD陽(yáng)性水平及CA153與治療療效的相關(guān)性。

1.5.1 HER-2 ECD水平 通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清HER-2 ECD水平。以15 ng/ml為標(biāo)準(zhǔn)，HER-2平均濃度大于等于15 ng/ml為陽(yáng)性，平均濃度小于15 ng/ml為陰性。HER-2 ECD陽(yáng)性越高提示腫瘤患者疾病總生存期越差[2]。

1.5.2 CA153水平 通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清 CA153水平，大于或等于28 U/ml 為陽(yáng)性。

1.5.3 治療療效 按照RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[3]。在治療后1年后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前和治療后1年HER-2 ECD及CA153水平

患者治療前HER-2 ECD陽(yáng)性水平與患者治療后1年HER-2 ECD陽(yáng)性水平結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；患者治療前與治療后1年CA153結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 患者治療前和治療后1年HER-2 ECD及CA153水平

2.2 患者治療療效分析

60例患者經(jīng)過(guò)曲妥珠單抗治療后，完全緩解6例、部分緩解23例、疾病穩(wěn)定22例、疾病進(jìn)展9例，治療有效率為48.3%（29/60）。

2.3 HER-2 ECD陽(yáng)性水平及CA153與治療療效的相關(guān)性

HER-2 ECD陽(yáng)性水平及CA153與治療療效均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 HER-2 ECD陽(yáng)性水平及CA153與治療療效的相關(guān)性

3 討論

本次研究中患者治療前HER-2 ECD陽(yáng)性水平與患者治療后1年HER-2 ECD陽(yáng)性水平結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。60例患者經(jīng)過(guò)曲妥珠單抗治療后，完全緩解6例、部分緩解23例、疾病穩(wěn)定22例、疾病進(jìn)展9例，治療有效率為48.3%（29/60）。本文認(rèn)為曲妥珠單抗對(duì)腫瘤組織有強(qiáng)大的殺傷作用，與 HER-2 受體有高度親和力，通過(guò)下調(diào) HER-2表達(dá)，因此放射性核素成像提示HER-2受體分布及密度下降[2-3]。

同樣有學(xué)者測(cè)定乳腺癌曲妥珠單抗治療前血清HER-2 ECD水平，平均值是8.3 ng/ml，高于健康人群，同時(shí)在治療后測(cè)定HER-2 ECD水平為2.6 ng/ml，前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可以看出HER-2 ECD陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞在乳腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移中起著積極的作用[4]。HER-2癌基因的致癌機(jī)制包括：抑制凋亡，促進(jìn)存活；促進(jìn)腫瘤新生血管生成；增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力等。高水平HER-2提示乳腺癌浸潤(rùn)性強(qiáng)，預(yù)后差。還有研究指出HER-2 ECD高表達(dá)患者無(wú)瘤生存期和總生存期顯著縮短[5]。

此外還有研究指出HER-2 ECD高表達(dá)患者無(wú)瘤生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）顯著縮短，多因素分析結(jié)果顯示，HER-2 ECD是獨(dú)立的不良預(yù)后因子。一項(xiàng)在早期乳腺癌患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與HER-2 ECD水平正常患者相比，水平升高者DFS顯著縮短（HR＝5.76），多因素分析亦提示HER-2 ECD是患者獨(dú)立的預(yù)后因子[6]。在一項(xiàng)含有885例早期乳腺癌患者的研究中，多變量分析結(jié)果顯示，在275例HER-2陽(yáng)性乳腺癌中，HER-2 ECD升高與患者DFS縮短顯著相關(guān)（HR＝2.01）[7-10]。

本文還發(fā)現(xiàn)患者治療前與治療后1年CA153分別為（39.65±2.71）U/ml、（26.38±3.88）U/ml，結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血清 CA153 為一種特異的腫瘤標(biāo)志物，最先源于乳腺癌上皮細(xì)胞，其水平越高代表癌細(xì)胞活性越高，腫瘤因子易滲透至血液中[11-13]。

本文還發(fā)現(xiàn)HER-2 ECD陽(yáng)性水平及CA153均與治療療效呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。提示上述兩種指標(biāo)的動(dòng)態(tài)測(cè)定，可以反應(yīng)患者的治療療效。

綜上所述，本文認(rèn)為HER-2 ECD陽(yáng)性水平對(duì)判斷曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療療效有較好價(jià)值，判斷血清監(jiān)測(cè)HER-2 ECD可以作為曲妥珠單抗治療效果評(píng)價(jià)的方法之一。