韓夢(mèng)瑤，蔡小軍，王 順

年齡相關(guān)性黃斑變性 （age-related macular degeneration，AMD）是目前全球老年患者致盲主要原因之一，分為干性黃斑變性和濕性黃斑變性，其中濕性黃斑變性對(duì)視力危害較大[1]。濕性黃斑變性是脈絡(luò)膜毛細(xì)血管在黃斑部突破Bruch膜進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮層下或者是視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下形成脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），易發(fā)生滲漏或出血，損害患者視力，終至失明[2-3]。濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet age-related macular degeneration,wAMD）的檢查方法，主要包括熒光素鈉眼底血管造影成像 （fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA），脈絡(luò)膜吲哚青綠造影 （indocyanine green angiography，ICGA）和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT），而FFA是目前世界公認(rèn)金標(biāo)準(zhǔn)[4-8]。FFA和ICGA均為有創(chuàng)操作，存在著一定感染和過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，而且造影劑過(guò)敏者及腎功能不全者是FFA和ICGA的禁忌癥。OCT可以清楚觀察到與視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)之間的層次關(guān)系，但對(duì)眼底各層毛細(xì)血管形態(tài)觀察欠佳。近年來(lái)，光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù) （optical coherence tomography angiography,OCTA），一種以O(shè)CT為基礎(chǔ)的血管成像技術(shù)，不僅可以通過(guò)分頻去相關(guān)血管成像技術(shù)探測(cè)眼底血管內(nèi)紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，清楚地觀察眼底各層血管，同時(shí)也可以了解病變組織與視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)之間的層次關(guān)系[9-10]。

OCTA作為一門(mén)新的眼底血管疾病診斷技術(shù)，其對(duì)wAMD的診斷靈敏度及特異度一直是眼底病醫(yī)生探索的焦點(diǎn)。許多相關(guān)研究也層出不窮，但是由于樣本量有限等因素，OCTA對(duì)wAMD診斷靈敏度及特異度相差較大。本文通過(guò)meta分析綜合評(píng)價(jià)OCTA診斷wAMD的靈敏度及特異度，給臨床醫(yī)生診斷wAMD及治療效果觀察提供循證依據(jù)和選擇[11]。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、萬(wàn)方文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，確定主題詞、自由詞后進(jìn)行主題檢索和高級(jí)檢索，語(yǔ)種不限，時(shí)限為1974年1月1日—2018年3月30日，試驗(yàn)類型不限。主要英文檢索詞為“wet age-related macular degeneration” “neovascular age-related macular degeneration” “choroidal neovascularization”“age-related macular degeneration”“neovascular AMD”“wet AMD”“nAMD”“wAMD”“AMD”“CNV” “optical coherence tomography angiography”“optical coherence tomography angiogram”“optical coherence tomography ”“OCT angiography”“OCT angiogram” “OCTA”“OCT”“diagnosis”“sensitivity and specificity”；主要中文檢索詞為“黃斑變性”、“光學(xué)相干斷層掃描血管成像”、“光學(xué)相干斷層掃描血流成像”。兩名獨(dú)立研究者完成計(jì)算機(jī)檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要疾病為濕性年齡相關(guān)性黃斑病變；（2）診斷濕性年齡相關(guān)黃斑變性金標(biāo)準(zhǔn)為FFA或者診斷金標(biāo)準(zhǔn)中包含F(xiàn)FA；（3）文章為診斷性試驗(yàn)；（4）OCTA 為待對(duì)照實(shí)驗(yàn)；（5）主要指標(biāo)包含靈敏度及特異度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）文獻(xiàn)中觀察疾病為糖尿病視網(wǎng)膜眼底病變、特發(fā)性脈絡(luò)膜息肉樣病變、近視導(dǎo)致CNV等其他相關(guān)眼底血管疾?。唬?）FFA和OCTA兩者檢查間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或者兩者檢查之間采用相關(guān)治療；（4）文獻(xiàn)主要描述眼底血管疾病在OCTA中的圖像特征；（5）文獻(xiàn)為綜合評(píng)價(jià)或meta分析；（6）研究病例數(shù)小于10。

兩位獨(dú)立研究者通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選OCTA診斷wAMD的相關(guān)文獻(xiàn)。若標(biāo)題或摘要中信息不全，閱讀全文，判斷文章是否納入最終綜合評(píng)價(jià)。若對(duì)某篇文章是否納入綜合評(píng)價(jià)存在爭(zhēng)議，與第三位資深專家進(jìn)行商議，最終決定是否納入最終評(píng)價(jià)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取

采用QUADAS-2工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。QUADAS-2工具主要是從四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別是病例的選擇（Participant selection），待評(píng)價(jià)試驗(yàn)（Index test），金標(biāo)準(zhǔn)，也稱參考標(biāo)準(zhǔn)（Reference standard），病例流程和進(jìn)展情況（Flow and timing）。所有組成部分在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面都會(huì)被評(píng)估，前3部分也會(huì)在臨床適用性方面被評(píng)估。有文獻(xiàn)表明，QUADAS-2工具表較之前QUADAS對(duì)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面更加重視[12]。在本篇研究中，使用Review Manager5.2軟件中的QUADAS-2工具進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，QUADAS-2工具每個(gè)項(xiàng)目中標(biāo)志性問(wèn)題的答案可分為“是”、“不確定”、“否”，如果所有標(biāo)志性問(wèn)題中有一個(gè)答案為“否”確定該項(xiàng)目為“高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目”，有一個(gè)答案為 “不確定”則確定為 “不確定風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目”，所有答案為 “是”確定為 “低風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目”。QUADAS-2工具評(píng)價(jià)中，所有項(xiàng)目不包含高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目為低風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)，含一項(xiàng)或者兩項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目為中等風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)，包含三項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目及以上則高風(fēng)險(xiǎn)文章，高風(fēng)險(xiǎn)文章不予納入。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，提取真陽(yáng)性率（TP）、假陽(yáng)性率(FP)、假陰性率(FN)、真陰性率(TN)等相關(guān)診斷性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。文章質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)篩選由兩名獨(dú)立研究者完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用 Review Manager5.2分析軟件中QUADAS-2工具對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，運(yùn)用meta-disc1.4軟件計(jì)算Spearman秩相關(guān)系數(shù)評(píng)估閾值效應(yīng)并合并效應(yīng)量。Spearman秩相關(guān)系數(shù)呈正相關(guān)顯著（或者P值小于0.05），或者SROC曲線呈“肩臂狀”點(diǎn)狀分布，提示有閾值效應(yīng)，存在異質(zhì)性。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用檢驗(yàn)，若＜50%時(shí)則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型；若＞50%時(shí)則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按照相應(yīng)的模型合并效應(yīng)量，得出合并靈敏度、合并特異度、合并陽(yáng)性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比，合并后獲得SROC曲線并計(jì)算曲線下面積 （AUC）。AUC面積≥0.50、0.75、0.93、0.97 分別定義為一般、好、較好、優(yōu)秀。

2 結(jié)果

2.1 文章納入及篩選

計(jì)算機(jī)檢索醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得944篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入note express軟件查重后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)及摘要信息不全的全文，將所有符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。檢索流程圖如圖1。經(jīng)過(guò)篩選后，有8篇文獻(xiàn)符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，其中一篇因數(shù)據(jù)不全被排除[13-19]。最終共7篇文獻(xiàn)納入最終綜合評(píng)價(jià)，包括517例患者共643只眼。其中6篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)；4篇為回顧性研究，3篇為前瞻性研究[13-19]。表1展示納入文獻(xiàn)基本信息，QUADAS-2工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量在圖2-3中展示。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

將數(shù)據(jù)納入Review Manager5.2進(jìn)行分析可以得出圖2、圖 3結(jié)果。圖2、圖3是使用QUADAS-2工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。從圖中可以看出，大多數(shù)文獻(xiàn)屬于低風(fēng)險(xiǎn)偏倚文獻(xiàn)。

表1 納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)基本信息

2.3 meta分析結(jié)果

運(yùn)用meta-disc計(jì)算Spearman秩相關(guān)系數(shù)為-0.250，呈負(fù)相關(guān)，并且SROC曲線不成 “肩臂狀”，說(shuō)明不存在閾值效應(yīng)。通過(guò)meta-disc計(jì)算，＞50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。OCTA診斷wAMD合并靈敏度為0.84（95%可信區(qū)間0.80～0.87），合并特異度為 0.89（95%可信區(qū)間0.84～0.93），合并陽(yáng)性似然比7.98（95%可信區(qū)間3.35～19.05），合并陰性似然比0.18（95%可信區(qū)間0.12～0.27），合并診斷比值比47.53（95%可信區(qū)間17.41～129.74）。 AUC 面積為 0.9207，面積接近 1，見(jiàn)圖4-9。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚所占比例

圖3 QUADAS-2工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖4 OCTA診斷濕性年齡相關(guān)性黃斑變性合并靈敏度

圖5 OCTA診斷濕性年齡相關(guān)性黃斑變性合并特異度森林圖

3 討論

wAMD作為一種老年患者致盲率極高的眼疾，目前診斷金標(biāo)準(zhǔn)為熒光素鈉眼底血管造影，但存在發(fā)生率低但風(fēng)險(xiǎn)極高不良反應(yīng)，如過(guò)敏性休克等。光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）檢查，具有無(wú)創(chuàng)性，可以清楚了解到脈絡(luò)膜新生血管與視網(wǎng)膜組織層次結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，但無(wú)法觀察眼底各層血管。OCTA檢測(cè)方式同OCT一樣，但是OCTA不僅能采用傳統(tǒng)的橫斷面掃描觀察病變組織和視網(wǎng)膜組織之間的層次關(guān)系，同時(shí)能通過(guò)分頻去相關(guān)血管造影算法觀察眼底各層血管，從而對(duì)眼底血管疾病有了更全面的認(rèn)識(shí)[20]。

圖6 OCTA診斷濕性年齡相關(guān)性黃斑變性合并陽(yáng)性似然比森林圖

圖7 OCTA診斷濕性年齡相關(guān)性黃斑變性合并陰性似然比森林圖

圖8 OCTA診斷濕性年齡性黃斑變性合并診斷比值比森林圖

本文中，OCTA檢測(cè)wAMD的合并靈敏度為0.84（95%可信區(qū)間 0.80～0.87），提示 OCTA 檢查診斷wAMD具有較高的靈敏性，能夠真實(shí)地獲取眼底黃斑處異常新生血管形態(tài)。合并特異度為0.89（95%可信區(qū)間0.84～0.93），提示OCTA可以正確辨別黃斑處無(wú)異常血流患者。陽(yáng)性似然比是真假陽(yáng)性率的比值比，陰性似然比是假真陰性率的比值。合并陽(yáng)性似然比 7.98（95%可信區(qū)間 3.35～19.05），合并陰性似然比 0.18（95%可信區(qū)間 0.12～0.27），提示 OCTA在診斷wAMD時(shí)有較高的診斷鑒別能力。診斷比值比（DOR）為OCTA診斷陽(yáng)性患者數(shù)與診斷陰性數(shù)比值，一般受閾值效應(yīng)影響較小，較能準(zhǔn)確反映OCTA的診斷價(jià)值，本研究中的診斷比值比（DOR）為47.53（95%可信區(qū)間17.41～129.74），提示OCTA有較高的診斷價(jià)值。SROC曲線下的面積越接近1，提示待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的診斷準(zhǔn)確度越高。系統(tǒng)評(píng)價(jià)中AUC為0.9207，提示OCTA有較高的診斷準(zhǔn)確性。

OCTA在診斷wAMD的研究中存在假陰性結(jié)果，研究中大多數(shù)出現(xiàn)假陰性結(jié)果的患者存在脈絡(luò)膜新生血管破裂出血，考慮可能原因是積血遮擋OCTA掃描信號(hào)，導(dǎo)致無(wú)法探測(cè)到積血下的具體血管狀態(tài)[14-15,18]。在研究中，納入研究的部分wAMD患者為已經(jīng)接受過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的患者，接受治療后的患者大部分新生血管消退或者病灶范圍較小形成瘢痕。大多數(shù)文獻(xiàn)中表示接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療后的FFA檢查結(jié)果與OCTA的檢查結(jié)果存在差異。OCTA診斷wAMD的假陽(yáng)性率的原因分析中，大部分研究提到玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是其中原因之一，小部分散在原因還有其他原因引起的視網(wǎng)膜色素上皮層脫離 （PED）和中心性漿液性視網(wǎng)膜病變（CSCR），考慮可能是視網(wǎng)膜下積液產(chǎn)生弱信號(hào)產(chǎn)生偽影，影響結(jié)果的判讀[13-14,18]。

圖9 SROC曲線及曲線下面積

OCTA作為一種新型眼底血管疾病檢查手段，V.Souedan在探索OCTA檢測(cè)wAMD時(shí)發(fā)現(xiàn)不同級(jí)別和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在判讀OCTA檢查結(jié)果和FFA檢查結(jié)果之間是存在差異性。研究發(fā)現(xiàn)，主任醫(yī)師使用金標(biāo)準(zhǔn)FFA診斷wAMD的正確率較高，住院醫(yī)師使用OCTA診斷wAMD的正確率較高[21]?？赡苡捎贠CTA診斷wAMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，只是在部分文獻(xiàn)中有提及。OCTA在檢測(cè)眼底血管疾病的時(shí)候，不僅能探測(cè)到淺層血管情況，還能探測(cè)到深層血流的情況，并且可以使用相關(guān)量化軟件量化病變范圍，對(duì)疾病的治療有指導(dǎo)意義。有研究表明[22-23]，干性AMD可以轉(zhuǎn)化為濕性，而OCTA可以診斷出這一轉(zhuǎn)化的中間狀態(tài)，使得臨床醫(yī)生能夠盡早干預(yù)這一轉(zhuǎn)化過(guò)程，防止疾病進(jìn)一步惡化導(dǎo)致患者視力下降。所以，干性AMD患者定期隨訪中可常規(guī)行OCTA檢查，觀察病變是否有進(jìn)一步發(fā)展[24-25]。OCTA作為一種新的檢查手段，AMD的不同階段圖像特征也是值得探究[26]。

目前有許多OCTA診斷wAMD的診斷性試驗(yàn)，但由于樣本量有限或者各種的混雜因素，導(dǎo)致OCTA診斷wAMD的靈敏度及特異度各有不同[27]。本文主要通過(guò)檢索醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，將有關(guān)OCTA診斷wAMD的診斷性試驗(yàn)進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)，從而更加全面了解OCTA的診斷價(jià)值。本文尚有不足之處，綜合評(píng)價(jià)中排除無(wú)全文的摘要性引文；研究疾病包含wAMD及高度近視、特發(fā)性脈絡(luò)膜息肉等一大類脈絡(luò)膜新生血管性疾病的診斷性研究未納入評(píng)價(jià)；回顧性文獻(xiàn)、前瞻性文獻(xiàn)在本文評(píng)價(jià)中各一半。