楊曉娟 管艷

doi：10.3 969/j .issn.1007- 614x.2018.5.93

摘要 分析1例明確診斷為希特林缺乏癥的患兒，應(yīng)遵循“血生化指標(biāo)無異常情況下，特別是肝功能指標(biāo)應(yīng)恢復(fù)正常的情況下，依次選擇接種無乳糖，無糖、蔗糖、”所合成分選擇的原則實(shí)施接種，最大限度降低偶合本病發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 希特林缺乏癥；預(yù)防接種；偶合

病歷資料

患兒，女，2013年10月12日出生，出生體重2 850 g，幼兒，母乳喂養(yǎng)。自出生開始按國家免疫規(guī)劃程序完成：0月齡乙肝第1劑次接種；1月齡卡介苗、第2劑次乙肝疫苗接種；五聯(lián)疫苗《吸附無細(xì)胞百白破滅活脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌（結(jié)合）疫苗》替代完成2、3、4月齡脊灰、百白破和b型流感嗜血桿菌疫苗的接種。2014年2月24日接種第3劑次五聯(lián)疫苗，5月齡（2014年3月30日）選擇接種口服輪狀疫苗體測(cè)篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)幼兒皮膚黃染，門診主管護(hù)師建議家長進(jìn)一步到醫(yī)院診斷治療后排除病理性黃疸再行疫苗接種，結(jié)果以“皮膚黃染1個(gè)月余”于2014年4月2日第1次收住昆明兒童醫(yī)院。入院查體患兒全身皮膚中度黃染，鞏膜黃染，肝于右肋下3 cm劍突下3.5 cm可觸及，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT93 U/L； AsT 184 U/L；總膽紅素：196.2μmol/L；直接膽紅素70.4μmoVL；間接膽紅素125.8 μmol/L；巨細(xì)胞病毒IgM抗體弱陽性；葡萄糖1.6 mmol/L，下降。治療8d后，以嬰幼兒肝膽綜合征（瘀膽型）、上呼吸道感染、巨細(xì)胞病毒感染好轉(zhuǎn)出院。出院實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT57 U/L； AsT 97 U/L；總膽紅素：90.8μmol/L；直接膽紅素41.7μmo1/L；間接膽紅素49.1μmol/L；巨細(xì)胞病毒IgM抗體弱陰性；葡萄糖3.7 mmol/L，下降。遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析報(bào)告示：甲硫氨酸及瓜氨酸輕度增高，尿液有機(jī)酸綜合分析報(bào)告示4-羥基苯乳酸增高。2014年5月9日因反復(fù)黃疸發(fā)作轉(zhuǎn)就診復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院門診，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)示：血氨73 μmo1/L；腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白：24 080.0 mg/mL，25羥維生素D342.16 mg/ml； ALT 31 U/L； AST 63 U/L；總膽紅素：39.8 μ mol/L；直接膽紅素27.1 μ mol/L。患兒和其父母經(jīng)分子診斷中心基因檢測(cè)報(bào)告提示：通過SLC25A13基因外顯子測(cè)序和大片段插入，缺失突變XIX和XX的電泳檢測(cè)和標(biāo)準(zhǔn)序列對(duì)比，患兒檢測(cè)到c.615 +5G>A雜合突變和IVS16ins3kb雜合突變，父親檢測(cè)到IVS16ins3kb雜合突變，母親檢測(cè)到c.615+5G>A雜合突變，兒童診斷符合希特林缺陷引起的肝膽內(nèi)膽汁淤積癥診斷。給予高蛋白高脂低糖水化合物飲食、低乳糖奶粉喂養(yǎng)，維生素D、維生素E改善氧化應(yīng)激，維生素K1針對(duì)出血傾向治療、利膽護(hù)肝治療后，于2015年3月28日血生化示；ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸全部恢復(fù)正常，甲胎蛋白12.7 mg/mL，25羥維生素D351.45 mg/mL，血氨78μmo1/L。肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，膽汁淤積癥治愈，腫瘤標(biāo)志指標(biāo)及血氨偏高。自2015年11月27日甲胎蛋白5.66 mg/mL，2016年5月24日血氨22.9 μmol/L，遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析報(bào)告示：氨基酸及?；鈮A降至正常。

2015年5月11日依據(jù)血生化報(bào)告結(jié)果，肝功無異常，結(jié)合兒童一般情況，制定適宜該兒童接種的疫苗計(jì)劃，避開選擇疫苗成分中同時(shí)含蔗糖和乳糖及多糖的疫苗接種，優(yōu)先選擇疫苗成分里不含蔗糖、乳糖的乙肝疫苗、百白破、滅活脊髓灰質(zhì)炎接種及乙腦滅活疫苗接種，當(dāng)喂養(yǎng)進(jìn)入普食后兒童無異常反應(yīng)，再選擇成分中含蔗糖疫苗如麻風(fēng)、麻腮風(fēng)疫苗接種。2015年5月11日-2016年5月24日完成乙肝、百白破、滅活脊灰及麻腮風(fēng)（含蔗糖）的接種；2016年5月24日血生化、血氨指標(biāo)無反彈跡象，處于平穩(wěn)正常狀態(tài)；2017年完成麻風(fēng)（含蔗糖）、乙腦滅活疫苗接種，2個(gè)月后復(fù)查ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸正常，甲胎蛋白2.15 mg/mL，25羥維生素D，68.33 mg/mL，血生化無異常變化。

討論

希特林蛋白是一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白，在尿素循環(huán)及其代謝過程中發(fā)揮重要作用，缺乏可致成年發(fā)作Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）及新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD），亦稱為希特林蛋白缺乏癥，是發(fā)病率高、局限于肝臟的常染色體隱性遺傳代謝病[2、5]，最早在日本發(fā)現(xiàn)，分布于東亞、東南亞、西亞、北美、北歐、中歐等國家[1]，在我國有著明顯的地區(qū)南北分布差異，南方（廣東、廣西）基因變異攜帶者頻率1/48[3-6]，發(fā)病率1/19 000，多在≤2個(gè)月時(shí)發(fā)病，很少>5個(gè)月，主要臨床表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸、部分兒童可出現(xiàn)低體重、發(fā)育遲緩，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有血氨增高、高氨基酸血癥、低蛋白血癥、溶血性貧血、肝功能受損。多數(shù)膽汁瘀積癥患兒通過代償適應(yīng)臨床癥狀可自行緩解，病程為自限性，多在1歲左右自行恢復(fù)或經(jīng)過飲食調(diào)整和藥物治療恢復(fù)正常。也有兒童發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)不典型，可因環(huán)境、自身身體素質(zhì)及飲食結(jié)構(gòu)等因素影響，導(dǎo)致肝臟受損或代償失衡，在一定的時(shí)間內(nèi)可能轉(zhuǎn)歸為CTLN2。

在實(shí)施預(yù)防接種疫苗中，應(yīng)特別注意：①由于不同疫苗所含成分不同，對(duì)于明確診斷為希特林缺乏癥兒童應(yīng)遵循“血生化指標(biāo)無異常情況下，特別肝功能指標(biāo)應(yīng)恢復(fù)正常的情況下，依次選擇接種無乳糖，無糖、蔗糖”所含成分選擇的原則實(shí)施接種，最大限度降低本病發(fā)生率。②含乳糖成分的疫苗，如乙腦減毒活疫苗、A群、A群C群腦膜炎球菌多糖疫苗及A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗，雖然輔料中乳糖含量低，但目前資料中無誘發(fā)劑量的指導(dǎo)數(shù)據(jù)，故在低流腦流行地區(qū)應(yīng)做好知情告知工作，盡可能避免使用，杜絕醫(yī)療技術(shù)實(shí)施后疾病耦合發(fā)生而導(dǎo)致兒童家庭個(gè)體的疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療糾紛的激化。③新生兒黃疸是預(yù)防接種實(shí)施工作中最為常見的臨床癥狀之一，<12個(gè)月反復(fù)出現(xiàn)皮膚黃染的兒童，應(yīng)謹(jǐn)慎接種，建議家長明確黃染發(fā)生原因，診斷清楚后再實(shí)施補(bǔ)種。④對(duì)于乳糖不耐受的兒童，特別是出生體重偏低、無原因發(fā)育遲緩兒童，在接種疫苗過程中應(yīng)加強(qiáng)皮膚鞏膜黃染的觀察體檢，接種醫(yī)（護(hù)）工作人員應(yīng)指導(dǎo)家長學(xué)習(xí)認(rèn)識(shí)希特林蛋白缺乏癥的相關(guān)知識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，避免偶合癥的發(fā)生。⑤關(guān)于含蔗糖疫苗，不建議密集使用，本例兒童使用的含蔗糖疫苗因間隔時(shí)間較長，對(duì)實(shí)驗(yàn)室血生化指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果無明顯影響，提示在適宜的年齡及合理間隔時(shí)間前提下可以選擇使用含蔗糖疫苗。

參考文獻(xiàn)

[1]魯耀邦，彭菲，李孟賢，等.希特林蛋白缺乏癥的研究進(jìn)展與展望[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志2006，12（6）：655-658.

[2]劉雨，吳運(yùn)芹，李貴南，等.嬰兒膽汁淤積癥1360例病因及臨床轉(zhuǎn)歸分析[J]中國兒童保健雜志2016，11（11）：1209-1210.

[3]王愛麗牛煥紅，成勝權(quán)，嬰兒Citrin蛋白缺乏癥1例[J]發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志，2014，2（1）：32-33.

[4]歐明才，王蕊，胡琦.希特林蛋白缺乏癥1例報(bào)告[D].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2014，9（5）：218.

[5]堵向楠，丁巖王向波.希特林蛋白缺乏癥的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志，2014，11（9）：980-983.

[6]沈玉燕，黎劍.Citrin缺乏癥1例[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2016，15 （7）：86.