郭 溪，張 雪，張寧男楠，于春水

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，天津 300052）

注意是一種普遍的心理認(rèn)知特征，通常指有選擇地加工某些刺激而忽視其他刺激的傾向。背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（Dorsal attention network，DAN）， 又稱視空間注意網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)管理空間注意和視覺運(yùn)動(dòng)，參與目標(biāo)導(dǎo)向的自上而下（內(nèi)源性）的注意定向。DAN包括兩個(gè)核心腦區(qū)，分別為頂內(nèi)溝（Intraparietal sulcus，IPS）和額葉眼動(dòng)區(qū)（Frontal eye field，F(xiàn)EF）[1－2]。

許多研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）患者存在認(rèn)知功能的減退，其中包括注意功能的損害[3－5]。然而，很少有研究關(guān)注NMO患者腦注意網(wǎng)絡(luò)的改變，導(dǎo)致其注意功能受損背后的神經(jīng)機(jī)制尚不明確。

目前，靜息態(tài)功能磁共振成像已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的研究中。基于圖論的功能連接強(qiáng)度（Functional connectivity strengths，F(xiàn)CS）分析是一種新興的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，用于計(jì)算全腦每個(gè)體素與其他體素之間連接強(qiáng)度的總和。具有較高FCS值的腦區(qū)通常被認(rèn)為是全腦功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)與其他腦區(qū)高度相關(guān)的核心腦區(qū)。目前，此方法已在孤立綜合征、多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）等疾病研究中得到應(yīng)用[6]。本研究根據(jù)前人提出的方法[7]，利用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建DAN，通過比較NMO患者與正常人DAN內(nèi)FCS的差異，探索NMO患者DAN的損害模式，為NMO患者注意缺陷的機(jī)制提供線索。

1 材料與方法

1．1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署了知情同意書。本研究共入組了43名NMO患者和44名性別、年齡和受教育程度相匹配的健康正常人。

入組標(biāo)準(zhǔn)為年齡18～70歲和右利手。所有NMO患者均符合Wingerchuk修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，具備兩個(gè)必要條件即視神經(jīng)炎和脊髓炎，以及以下三項(xiàng)支持條件中的至少兩項(xiàng)：脊髓T2信號(hào)病灶累及3個(gè)或3個(gè)以上椎體節(jié)段；腦MRI病變不符合MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；血清NMO－IgG陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①M(fèi)RI掃描禁忌證；②頭顱損傷或其他神經(jīng)精神疾病史；③其他自身免疫性疾病；④圖像質(zhì)量不佳。所有受試者的詳細(xì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)見表1。

1．2 注意功能評(píng)價(jià)

使用符號(hào)－數(shù)字模式測(cè)驗(yàn)（Symbol－digit modalities test，SDMT）評(píng)價(jià)所有受試者的注意水平[9]（表 1），得分越少說明注意力越無法集中。

1．3 MRI數(shù)據(jù)采集及處理

1．3．1 數(shù)據(jù)采集

采用GE Discovery MR750 3．0T磁共振掃描儀及頭部八通道相控陣線圈采集MRI數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)掃描過程中，每位被試均保持仰臥位，使用泡沫墊減小頭動(dòng)，并保持閉眼、放松、清醒狀態(tài)，避免結(jié)構(gòu)性思維。

靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)掃描采用單次激發(fā)平面梯度回波序列，采集參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間（TR）/回波時(shí)間（TE）=2000 ms/45 ms，視野（FOV）=220 mm×220mm，矩陣 64×64，翻轉(zhuǎn)角 90°，共 32 個(gè)橫斷層面，層厚4 mm，層間隔0．5 mm，共掃描180個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1．3．2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

應(yīng)用工具箱（Data processing assistant for resting－atate fMRI advanced edition，DPARSFA）按以下步驟對(duì)靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：①去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以使磁場(chǎng)穩(wěn)定并使參與者適應(yīng)掃描噪音；②進(jìn)行時(shí)間層校正；③頭動(dòng)校正，排除頭動(dòng)大于2 mm或2°的受試者；④去除協(xié)變量，包括6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)及其一階導(dǎo)數(shù)、腦脊液信號(hào)、腦白質(zhì)信號(hào)以及全腦信號(hào)；⑤帶通濾波，去除低頻及高頻噪聲，頻率范圍為 0．01～0．08 Hz；⑥空間標(biāo)準(zhǔn)化，采用 T1結(jié)構(gòu)像聯(lián)合配準(zhǔn)。

1．3．3 背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

利用前人Meta分析得出的兩個(gè)種子點(diǎn)坐標(biāo)[7]構(gòu)建 DAN，包括右側(cè) FEF（MNI 28，－7，53）及右側(cè) IPS（MNI 31，－55，55）。 分別以這兩個(gè)峰值坐標(biāo)點(diǎn)為中心、半徑為6 mm的球體來定義種子點(diǎn)，然后在健康對(duì)照組內(nèi)計(jì)算種子點(diǎn)與全腦灰質(zhì)內(nèi)每個(gè)體素之間的功能連接。根據(jù)Fox等[7]提出的聯(lián)合分析方法，將與右側(cè)FEF及右側(cè)IPS均呈顯著正相關(guān)的體素定義為DAN。結(jié)果圖使用FWE（Family wise error）校正（P＜0．05），體素值大于 30。

1．3．4 背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)內(nèi)FCS的計(jì)算

在以上步驟提取出的DAN模板內(nèi)計(jì)算所有體素之間的Pearson相關(guān)系數(shù)，獲得每個(gè)受試者DAN的功能連接矩陣。由于去除全腦信號(hào)可能會(huì)引起有爭議的負(fù)相關(guān)，所以我們將相關(guān)系數(shù)的閾值定為0．2以上[10]。對(duì)于某一體素x0，其FCS為x0和其他所有體素之間功能連接的平均值。然后利用Fisherr-z變換得到每個(gè)被試標(biāo)準(zhǔn)化的FCS圖。最后，以6 mm的半高寬（FWHM）對(duì)所得FCS圖進(jìn)行空間平滑。

1．4 統(tǒng)計(jì)分析

采用雙樣本t檢驗(yàn)（SPSS 22．0軟件）比較兩組被試的年齡、受教育年限及SDMT評(píng)分的差異，采用卡方檢驗(yàn)比較兩組性別組成的差異。采用雙樣本t檢驗(yàn)比較兩組被試DAN內(nèi)FCS的差異，比較時(shí)將性別、年齡及受教育年限作為協(xié)變量加以控制，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行基于體素水平的假陽性率（FDR）的多重比較校正（P＜0．05）。

2 結(jié)果

2．1 臨床資料及注意功能的組間差異

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，NMO患者與健康對(duì)照組在年齡、性別及受教育程度上無顯著差異。與健康對(duì)照組相比，NMO患者SDMT評(píng)分顯著降低 （P=0．006），提示NMO患者存在注意缺陷（表1）。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料

2．2 DAN內(nèi)FCS的組間差異

與先前研究一致，DAN主要分布于背側(cè)額頂葉皮質(zhì)區(qū) （圖1）。與健康對(duì)照組相比，NMO患者在DAN內(nèi)存在多個(gè)FCS異常的腦區(qū)，包括雙側(cè)中央后回FCS的減低、左側(cè)頂上小葉 （Superior parietal lobule，SPL）及左側(cè)額上回（Superior frontal gyrus，SFG）FCS 的升高（FDR 校正，P＜0．05）（表 2，圖 2）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，NMO患者SDMT評(píng)分顯著降低，提示NMO患者存在注意功能的缺陷；NMO患者DAN內(nèi)存在FCS的改變，包括雙側(cè)中央后回FCS的減低、左側(cè)SPL及左側(cè)SFG的FCS升高。

表2 NMO患者與對(duì)照組相比FCS顯著異常的腦區(qū)

圖1 背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)分布圖。 圖2 NMO患者與對(duì)照組相比FCS顯著異常的腦區(qū)（P＜0．05，F(xiàn)DR校正）。其中暖色（冷色）區(qū)域代表NMO患者組FCS值升高（降低）。Figure 1. Distribution map of dorsal attention network(DAN)．Figure 2. Group differences in FCS between NMO patients and healthy control subjects(P＜0．05,FDR corrected)．The warm or cold colors represent increased or decreased FCS in NMO patients．

與既往研究結(jié)果一致[3－5]，本研究發(fā)現(xiàn)NMO患者存在注意缺陷。注意是認(rèn)知功能的重要部分，調(diào)控人類的認(rèn)知活動(dòng)，注意缺陷與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。先前關(guān)于MS、注意力缺陷/多動(dòng)癥兒童、阿爾茲海默癥等患者的研究發(fā)現(xiàn)，任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)下注意網(wǎng)絡(luò)內(nèi)存在的腦區(qū)異常與注意障礙密切相關(guān)[11－13]。因此，本研究所發(fā)現(xiàn)的NMO患者DAN內(nèi)FCS的改變很可能是其注意功能損害的神經(jīng)基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)NMO患者雙側(cè)中央后回的FCS減低。中央后回是軀體感覺中樞所在位置，據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，中央后回也在注意功能中發(fā)揮重要作用。中央后回可調(diào)控注意的再定向，尤其是在重新定位目標(biāo)時(shí)，中央后回在視覺注意的分配中起到關(guān)鍵作用[14－15]。因此，NMO患者雙側(cè)中央后回的功能連接異常表明DAN內(nèi)信息整合連通性的破壞，可引起注意再定向功能障礙，從而導(dǎo)致了NMO患者的注意缺陷。同時(shí)，既往研究發(fā)現(xiàn)，NMO患者中央后回的灰質(zhì)體積減少[16]，提示NMO存在皮層結(jié)構(gòu)損害，可構(gòu)成此腦區(qū)功能改變的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這一改變可能是原發(fā)性神經(jīng)元損傷導(dǎo)致的直接結(jié)果，也可能繼發(fā)于視神經(jīng)或脊髓病灶的華勒氏變性[17]。

本研究還發(fā)現(xiàn)NMO患者左側(cè)SPL及左側(cè)SFG的FCS升高。左側(cè)SPL是DAN的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，與DAN核心腦區(qū)IPS有著相似的功能，均接收視覺信息的輸入、參與調(diào)控空間定向。具體而言，IPS主要參與目標(biāo)特征改變而空間位置不變的內(nèi)源性注意力轉(zhuǎn)移，而SPL則主要與目標(biāo)空間移動(dòng)引起的外源性注意力轉(zhuǎn)移相關(guān)[18]。左側(cè)SFG位于前額葉皮層的上部，與人類DAN核心腦區(qū)FEF的位置毗鄰，其參與目標(biāo)特征導(dǎo)向的自上而下的注意選擇并引導(dǎo)眼睛尋找目標(biāo)。不同于MS患者，NMO患者的認(rèn)知功能減退發(fā)生于每次急性發(fā)作之后，在病情緩解階段并不會(huì)進(jìn)行性發(fā)展[17]。因此我們推斷，作為DAN內(nèi)的重要節(jié)點(diǎn)，左側(cè)SPL及SFG的FCS升高可能是為了限制認(rèn)知減退的進(jìn)展、加強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)核心腦區(qū)信息處理的代償性結(jié)果。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究中NMO患者部分接受了藥物治療，可能會(huì)對(duì)結(jié)果有影響。其次，本研究屬于橫斷研究，NMO患者DAN變化的因果關(guān)系需要今后進(jìn)一步的縱向研究證實(shí)。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)NMO患者存在注意缺陷并揭示了其DAN內(nèi)FCS的變化模式，有助于認(rèn)識(shí)及理解NMO患者注意缺陷的神經(jīng)機(jī)制。