汪鑫，蔡凱，王梁，戴志紅，萬(wàn)胡強(qiáng)，盧相甫，劉志宇

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，遼寧 大連 116023）

前列腺癌發(fā)病率在歐美國(guó)家位于男性腫瘤首位，死亡率居第2位［1-2］，亞洲前列腺癌發(fā)病率雖然低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈快速上升趨勢(shì)［3］。前列腺癌易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以骨轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)［4］。早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移對(duì)于前列腺癌患者治療方案選擇、預(yù)后判斷及并發(fā)癥的預(yù)防意義重大。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移十分必要。國(guó)內(nèi)外有報(bào)道［5-7］指出，前列腺癌患者的年齡、前列腺特異性抗原 （prostate specific antigen，PSA） 、 Gleason評(píng)分、 PSA密度 （PSA density，PSAD） 、臨床T分期、堿性磷酸酶 （alkaline phosphatase，ALP） 等指標(biāo)對(duì)前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但觀點(diǎn)各不相同。因此，本研究通過(guò)回顧314例前列腺癌患者的臨床資料，探索患者年齡、PSA水平、Gleason評(píng)分、PSAD、臨床T分期、ALP對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2013年1月至2017年7月就診于我院并行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，病理學(xué)檢查確診為前列腺癌患者的病例資料，除外既往曾診斷過(guò)前列腺癌的患者，最終314例納入本研究。

1.2 研究方法

血清PSA、ALP和PSAD測(cè)定：前列腺穿刺活檢前1～7 d清晨空腹采集血液標(biāo)本，采血前避免肛診、尿道內(nèi)操作及前列腺穿刺，電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定血清PSA。ALP通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)直腸彩超測(cè)定前列腺的左右徑、前后徑及上下徑，PSAD=血清PSA/前列腺體積。全身骨掃描采用美國(guó)GE Millennium VG 型SPECT掃描儀。所有患者靜脈注射99Tcm-MDP，3 h后進(jìn)行全身骨掃描，探測(cè)全身骨骼放射性的分布情況。骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1） 骨掃描顯示局部骨骼放射性異常濃聚，高于對(duì)側(cè)及其他部位，且排除骨折及其他惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可能； （2） 骨掃描提示的可疑病灶，行CT及MRI明確診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。年齡符合正態(tài)分布，以表示，PSA、Gleason評(píng)分、前列腺體積、PSAD、ALP等為偏態(tài)分布，以中位數(shù) （P25～P75）表示。組間正態(tài)分布資料間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布資料間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，率的檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。各變量與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性采用單因素和多因素回歸分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

314例前列腺癌患者納入本研究。平均年齡為73 （73±9） 歲， 中位PSA為 41.7 ng/mL （16.1～111.5 ng/mL） ，中位Gleason評(píng)分為7分 （7～9分） ，中位PSAD為0.9 ng/ （mL·cm3） ［ （0.4～2.3） ng/ （mL·cm3） ］，中位前列腺體積為46.1 mL （30.1～89.1 mL） ，中位ALP為76.0 U/L （61.0～109.0 U/L） ，臨床T分期T1期57例 （18.2%） 、T2期158例 （50.3%） 、T3期54例 （17.2%） 、T4期45例（14.3%） 。

2.2 骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組組間比較

根據(jù)骨掃描結(jié)果將前列腺癌患者分為骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組，骨轉(zhuǎn)移組133例 （42.4 %） ；非骨轉(zhuǎn)移組181例 （57.6 %） 。2組患者的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比分析顯示，患者年齡及前列腺體積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均 ＞0.05） 。2組Gleason評(píng)分、臨床T分期、PSA、PSAD及ALP存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P均＜0.001） ，見(jiàn)表1。

2.3 單因素相關(guān)分析與多因素回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示，PSA、臨床T分期、Gleason評(píng)分、PSAD及ALP與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān) （P＜ 0.001） 。多因素回歸分析顯示，只有PSA、臨床T分期及ALP與骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)，見(jiàn)表2。

表1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組臨床數(shù)據(jù)的比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients with and without bone metastasis of prostate cancer

2.4 PSA、PSAD及ALP與骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線、臨界值及敏感性和特異性

繪制PSA、PSAD及ALP的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積 （圖1） 。PSA的曲線下面積為0.838，在最佳臨界值為48.3 ng/mL時(shí)敏感性和特異性分別為81.2%和77.9%；PSAD的曲線下面積為0.802，在最佳臨界值為0.9 ng/ （mL·cm3） 時(shí)敏感性和特異性分別為80.5%和72.4%；ALP的曲線下面積為0.766，最佳臨界值為91.0 U/L時(shí)敏感性和特異性分別為61.7%和88.3%。

表2 多因素回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of the factors

圖1 PSA、PSAD及ALP與骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線Fig.1 ROC curve of PSA，PSAD，and ALP

3 討論

隨著血清PSA篩查普及，低危前列腺癌患者的比例逐漸增加，大多數(shù)前列腺癌患者在診斷時(shí)未出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移［8-9］。國(guó)外研究［10］報(bào)道初診前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為2.8%。但在國(guó)內(nèi)，患者醫(yī)療健康意識(shí)還比較薄弱，PSA篩查遠(yuǎn)不及西方國(guó)家普及，我國(guó)很多前列腺癌患者就診時(shí)已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，陳曄等［11］和CHIEN等［12］報(bào)道初診前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移率分別為20.1%和19.0%。本研究為42.4%，高于國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果。前列腺癌患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，會(huì)引起嚴(yán)重的骨相關(guān)并發(fā)癥，如轉(zhuǎn)移部位的劇烈疼痛，甚至病理性骨折或者腫瘤壓迫脊髓引起癱瘓，嚴(yán)重影響前列腺癌患者的生活質(zhì)量［13］。另外，前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移還影響其治療方案的選擇。因此，早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移對(duì)其臨床分期、治療方案的選擇以及預(yù)后的判斷具有重要的臨床意義。目前，骨掃描是臨床上檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移最常用的方法，廣泛應(yīng)用于前列腺癌患者。骨掃描對(duì)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的敏感性較高，但特異性較差，與肋骨骨折、退行性關(guān)節(jié)病等難以鑒別［14］。處于骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)但未出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者大多需要接受多次骨掃描，遭受不必要的輻射和承擔(dān)高額診斷費(fèi)用。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì) （American Joint Committee on Cancer，AJCC） 推薦對(duì)PSA＞20 ng/mL或穿刺活檢Gleason評(píng)分＞7的前列腺癌患者進(jìn)行骨掃描［15］。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì) （European Association of Urology，EAU） 提出對(duì)于PSA＜20 ng/mL且腫瘤為中、高分化的前列腺癌患者可不進(jìn)行骨掃描檢查［16］。

前列腺癌患者尚未行骨掃描或MRI明確骨轉(zhuǎn)移之前，早期預(yù)測(cè)其骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生并及時(shí)治療具有重要意義。血清PSA的檢測(cè)用于前列腺癌的早期診斷，同時(shí)也是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。有研究［17］表明，PSA＜10 ng/mL時(shí)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率＜9.0%。本研究前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組中位PSA為123.00 ng/mL（53.66～174.64 ng/mL） ，同非骨轉(zhuǎn)移組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，回歸分析表明，PSA對(duì)是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素，對(duì)骨轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)作用，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相似。Gleason評(píng)分是目前最常用于前列腺癌病理分級(jí)的評(píng)分系統(tǒng)，臨床上常作為評(píng)估腫瘤侵犯的范圍、腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后的有效指標(biāo)，從而指導(dǎo)治療方案的制定。本研究單因素相關(guān)分析結(jié)果顯示，Gleason評(píng)分與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有很好的相關(guān)性，但多因素回歸分析表明，Gleason評(píng)分并不是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性相關(guān)因素。ALP是一種單脂磷酸水解酶，與骨的代謝密切相關(guān)，反映成骨活性，是較早應(yīng)用于前列腺癌監(jiān)測(cè)的生化指標(biāo)之一。近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，ALP可作為預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。本研究也表明，ALP是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素，能有效預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，ALP值越高，患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率越高。骨轉(zhuǎn)移組中位PSAD值是非骨轉(zhuǎn)移組的4倍，2組分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然在本研究單因素分析表明，PSAD與骨轉(zhuǎn)移有很好的相關(guān)性，但PSAD并不是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性相關(guān)因素。

綜上所述，本研究結(jié)果表明PSA、臨床T分期、Gleason評(píng)分、PSAD及ALP與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有很好的相關(guān)性，但只有PSA、臨床T分期和ALP是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在PSA＞48.3 ng/mL，PSAD＞0.9 ng/ （mL·cm3） ，ALP＞91 U/L時(shí)，強(qiáng)烈建議患者進(jìn)行全身骨掃描檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并及時(shí)治療，以預(yù)防不良事件的發(fā)生，從而改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。