劉云飛

（河南省知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)中心，河南 鄭州 450000）

藥劑學(xué)隨著新材料、新設(shè)備和新工藝的產(chǎn)生而不斷發(fā)展，制備出各種新劑型，如緩控釋制劑、靶向制劑、透皮制劑、脈沖式和自調(diào)式給藥制劑，其中以緩控釋制劑最為成熟、臨床應(yīng)用最廣泛［1］。緩控釋微丸是緩控釋制劑中最受青睞的劑型之一，它是指將藥物與阻滯劑混合制丸，或先制成普通丸芯后，包上緩控釋衣膜而制備的小型丸劑，直徑在0.5～1.5mm［2］。

1 緩控釋微丸的分類(lèi)

根據(jù)緩控釋微丸組成結(jié)構(gòu)及釋藥機(jī)制的不同，可分為骨架微丸、膜控微丸和骨架與膜控雜化型微丸。

1.1 骨架型微丸

骨架型微丸一般由藥物、阻滯劑和致孔劑組成。阻滯劑可分為親水凝膠類(lèi)、水不溶性高分子聚合物、蠟質(zhì)脂肪類(lèi)。致孔劑旨在增加微丸內(nèi)部孔隙率以調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。親水性凝膠骨架微丸與水形成黏稠的凝膠層，藥物通過(guò)該凝膠層擴(kuò)散釋放，其釋藥機(jī)制主要是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散。用蠟質(zhì)或水不溶性高分子聚合物為骨架的微丸進(jìn)入體內(nèi)后，先被胃腸液溶蝕，分散成小的顆粒，然后再釋放出藥物，其釋藥機(jī)制主要是溶蝕—分散—溶出。水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定。

任君剛等［3］以聚乙二醇4000為載體材料，采用溶劑—熔融法制備了硝苯地平固體分散體，用乙基纖維素（Ethyl Cellulose，EC）骨架材料、微晶纖維素（Micro Crys?talline Cellulose，MCC）等賦形劑制備24h的硝苯地平骨架緩釋微丸。施路等［4］以聚丙烯酸樹(shù)脂RL30D和聚丙烯酸樹(shù)脂RS30D為包衣材料，制成了骨架型緩釋微丸。因?yàn)樵摪虏牧显谒胁蝗芙獾苊?，在衣膜中形成了孔道釋藥。因此不需加致孔劑，只需調(diào)整兩種樹(shù)脂的配比和包覆量即可實(shí)現(xiàn)理想的釋藥效果。綜合文獻(xiàn)可知，骨架型微丸通常用來(lái)制備緩釋型的微丸效果較好，且制備工藝比較簡(jiǎn)單。

1.2 膜控型微丸

膜控型微丸通常由丸芯和外層聚合物衣膜組成，可以利用衣膜材料的溶脹爆破特性或滲透壓原理設(shè)計(jì)出各種微丸衣層結(jié)構(gòu)，一般通過(guò)調(diào)節(jié)衣膜材料的種類(lèi)、用量及在包衣材料中加入水溶性物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)衣膜的組成，并以此來(lái)調(diào)節(jié)釋藥速率。

鄭昕等［5］用空白丸芯、MCC及藥物離心造粒制備含藥微丸，再分別用3種不同的包衣材料LE包衣劑、聚丙烯酸樹(shù)脂I_30D-55、聚丙烯酸樹(shù)脂L/S100對(duì)微丸進(jìn)行包衣，制備了在胃、十二指腸、空回腸中下段3個(gè)部位分步釋放的通栓救心pH梯度緩釋微丸。體外評(píng)價(jià)表明，緩釋微丸可逐步相應(yīng)在pH1.2、pH 5.5、pH 6.8這3種介質(zhì)中釋藥，微丸呈現(xiàn)出一種pH依賴(lài)型梯度釋藥特征。Mc con?nell等［6］比較了pH依賴(lài)型和酶控型兩種系統(tǒng)結(jié)腸靶向效果的優(yōu)劣。結(jié)果表明，與淀粉—EC包衣微丸相比，聚丙烯酸樹(shù)脂S包衣微丸的T max較短而C max較高，藥物在小腸部分即開(kāi)始釋放。因此，認(rèn)為淀粉—EC微丸的靶向效果優(yōu)于pH依賴(lài)型的聚丙烯酸樹(shù)脂S包衣微丸。You?ness等［7］用摻雜EC的改良淀粉包衣制備了5—氨基水楊酸微丸，達(dá)到了結(jié)腸定位釋放給藥。膜控型微丸憑借其良好的釋放可調(diào)節(jié)性這一特點(diǎn)，可以達(dá)到定時(shí)、定位和定速釋藥目的，逐漸成為緩控釋微丸的主要研究方向。

1.3 骨架膜控雜化型微丸

采用骨架與膜控技術(shù)相結(jié)合制成的微丸是在骨架微丸的基礎(chǔ)上進(jìn)一步包薄膜衣制備而成，可以從更多的角度來(lái)控制藥物釋放，獲得更好的緩控釋效果。首先，可以通過(guò)骨架材料的選擇控制藥物釋放。其次，可通過(guò)衣膜材料的選擇控制藥物的釋放。

張曉輝等［8］采用聚丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和MCC為骨架材料制備鹽酸地爾硫?緩釋微丸；然后采用雙層衣膜包衣方法制備脈沖微丸，內(nèi)層溶脹材料選用低取代羥丙基纖維素（Low-substitution Hydroxypropyl Cellulose，L—HPC），外層控釋材料選用EC水分散體（Surelease），將兩種微丸按預(yù)定比例混合，得到骨架膜控雜化型緩釋脈沖微丸。

2 全球?qū)＠暾?qǐng)研究

2.1 全球?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)研究

1967年，GAUNT WILLIAM ERIC在英國(guó)申請(qǐng)了歷史上關(guān)于“緩控釋微丸”的第一篇專(zhuān)利“Process for the pro?duction of Pharmaceutical and like Beadlets”。1967—1978年，從檢索到的最早的專(zhuān)利申請(qǐng)（GB2098167）開(kāi)始，一直到1978年，專(zhuān)利申請(qǐng)量一直維持較低水平。在這一時(shí)期，專(zhuān)利申請(qǐng)大多集中在英國(guó)、德國(guó)、日本等專(zhuān)利制度基本完善的發(fā)達(dá)國(guó)家。

自1979年起，全球“緩控釋微丸”專(zhuān)利申請(qǐng)量有了大幅度的提高，尤其是美國(guó)和歐洲各國(guó)，申請(qǐng)量急劇增長(zhǎng)，說(shuō)明有很多美國(guó)和歐洲的科研人員在這一階段加入到“緩控釋微丸”的研究中，并取得不少研究成果。其他國(guó)家在這一階段也相應(yīng)地加大了研究力度，申請(qǐng)量都有很大幅度的提升。

自1994年起，全球?qū)＠暾?qǐng)量急劇上升。這個(gè)階段，各國(guó)專(zhuān)利制度已經(jīng)很完善，科研人員的專(zhuān)利意識(shí)也更強(qiáng)。20世紀(jì)90年代后半期被稱(chēng)為新藥開(kāi)發(fā)的黃金時(shí)期。在這一階段占據(jù)主導(dǎo)地位的依然是美國(guó)（1 349件）、國(guó)際申請(qǐng)（1 116件）和歐洲（1 077件），此階段美國(guó)的申請(qǐng)量占全球總量的30%。目前大多上市的控釋微丸是20世紀(jì)90年代美國(guó)申請(qǐng)的專(zhuān)利，即將失效。

2.2 申請(qǐng)國(guó)/地區(qū)研究

專(zhuān)利申請(qǐng)的申請(qǐng)國(guó)/地區(qū)代表了申請(qǐng)人的所屬?lài)?guó)，通過(guò)對(duì)申請(qǐng)國(guó)/地區(qū)的分析，可以了解哪些國(guó)家/地區(qū)掌握著微丸技術(shù)領(lǐng)域的相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)。

歐洲是主要的申請(qǐng)國(guó)家/地區(qū)，由歐洲地區(qū)申請(qǐng)的專(zhuān)利共3 685件，占全球申請(qǐng)總量的38%。說(shuō)明緩控釋微丸技術(shù)在歐洲得到了廣泛的研究。排名第2的是美國(guó)，申請(qǐng)量為3 285件，占全球申請(qǐng)總量的34%。排名第3的是中國(guó)，申請(qǐng)量為1 224件，說(shuō)明這兩個(gè)國(guó)家也比較重視對(duì)緩控釋微丸技術(shù)的研究。

2.3 申請(qǐng)目標(biāo)國(guó)/地區(qū)研究

申請(qǐng)目標(biāo)國(guó)/地區(qū)代表的是申請(qǐng)人申請(qǐng)了專(zhuān)利的國(guó)家/地區(qū)。通過(guò)分析申請(qǐng)目標(biāo)國(guó)/地區(qū)，可以從一定程度上了解全球申請(qǐng)人對(duì)該國(guó)市場(chǎng)的重視程度以及該國(guó)的市場(chǎng)前景，尤其是對(duì)于具有廣泛應(yīng)用前景的緩控釋微丸技術(shù)而言，研究申請(qǐng)目標(biāo)國(guó)/地區(qū)專(zhuān)利申請(qǐng)情況尤為重要。

美國(guó)是主要的申請(qǐng)目標(biāo)國(guó)，申請(qǐng)總量為3 254件，占全球申請(qǐng)總量的33%；其次是歐洲和中國(guó)，申請(qǐng)總量分別為1 880件和1 286件，各占全球申請(qǐng)總量的19%和13%。

2.4 全球申請(qǐng)人研究

圖1為緩控釋微丸全球范圍排名前10位的申請(qǐng)人情況，其中EURO公司申請(qǐng)量為263件位居第1。ELAN公司申請(qǐng)量為126件，位居第2。

在全球排名前10位的企業(yè)/學(xué)校中，美國(guó)占據(jù)了5家（雅培、輝瑞、普渡、阿爾科姆斯、EURO），德國(guó)、法國(guó)、日本、瑞士、愛(ài)爾蘭各占據(jù)1家。

圖1 全球申請(qǐng)人排名圖

圖2顯示了4個(gè)階段申請(qǐng)量排名前10位的申請(qǐng)人的專(zhuān)利申請(qǐng)情況。從圖2中還可以看出，ELAN、EURO、諾華在3個(gè)階段都位居前10名，結(jié)合之前總排名可以看出，ELAN公司、EURO公司、諾華公司在緩控釋微丸技術(shù)領(lǐng)域處于絕對(duì)領(lǐng)先地位。此外，武田藥品株式會(huì)社在兩個(gè)階段都位居前10名，可以看出，這家公司在緩控釋微丸技術(shù)領(lǐng)域也處于較為領(lǐng)先的地位。而在前3個(gè)階段都沒(méi)有中國(guó)申請(qǐng)人，直到第4階段，貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技、中國(guó)藥科大學(xué)開(kāi)始進(jìn)入緩控釋微丸技術(shù)專(zhuān)利申請(qǐng)的前列。

2.5 全球重要申請(qǐng)人對(duì)比研究

根據(jù)緩控釋微丸技術(shù)全球?qū)＠暾?qǐng)量排名情況，以及結(jié)合企業(yè)發(fā)明人數(shù)、市場(chǎng)影響力、是否有相關(guān)產(chǎn)品等因素，選取了6個(gè)主要申請(qǐng)人，從研發(fā)力、研發(fā)效率、研發(fā)持續(xù)時(shí)間等幾個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比研究。以分析各個(gè)重要申請(qǐng)人的研發(fā)實(shí)力和專(zhuān)利申請(qǐng)策略，為中國(guó)公司的緩控釋微丸技術(shù)研發(fā)提供參考和借鑒。

2.5.1 研發(fā)力度。這里所述的研發(fā)力度主要指申請(qǐng)人在一定時(shí)間內(nèi)在技術(shù)研發(fā)方面投入的人力、物力和產(chǎn)出的結(jié)果，其一定程度上可以反映申請(qǐng)人的研發(fā)實(shí)力。通過(guò)表1可以發(fā)現(xiàn)，EURO公司221位發(fā)明人共申請(qǐng)263件專(zhuān)利，其申請(qǐng)專(zhuān)利數(shù)量和發(fā)明人數(shù)都是最多的，表明該公司在緩控釋微丸技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)投入力度最大。ELAN公司155位發(fā)明人共申請(qǐng)126件專(zhuān)利，其申請(qǐng)專(zhuān)利數(shù)量和發(fā)明人數(shù)都位居第2，說(shuō)明該公司在緩控釋微丸技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)力度也較大。

2.5.2 研發(fā)效率。研發(fā)效率是指單位發(fā)明人所產(chǎn)生的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量，表明了申請(qǐng)人的研發(fā)人力資源投入產(chǎn)出比（研發(fā)產(chǎn)能）。也就是說(shuō)，用申請(qǐng)量/發(fā)明人數(shù)可以得到其研發(fā)效率?？梢钥闯觯哂休^高研發(fā)效率的公司為EURO公司、愛(ài)的發(fā)公司、ELAN公司，其研發(fā)效率分別達(dá)到1.19、1.09、0.81，幾乎是平均一人一項(xiàng)專(zhuān)利，由此可以看出，這3家公司內(nèi)部研發(fā)人員的研發(fā)產(chǎn)能較高。

2.5.3 研發(fā)持續(xù)時(shí)間。從表1可以看出，在申請(qǐng)持續(xù)時(shí)間方面，諾華公司從1977年就開(kāi)始了專(zhuān)利的申請(qǐng)，屬于最早進(jìn)入該領(lǐng)域的企業(yè)之一。并且近3年內(nèi)保持一定量的專(zhuān)利申請(qǐng)（4件）。EURO公司、ELAN公司開(kāi)始申請(qǐng)專(zhuān)利的時(shí)間也較早，分別從1983年、1984年開(kāi)始，并且近3年也有專(zhuān)利產(chǎn)出。

2.5.4 專(zhuān)利目標(biāo)國(guó)/地區(qū)分析。表1還給出了各重要申請(qǐng)人的專(zhuān)利分布情況（此表只列出了部分申請(qǐng)量較多的目的國(guó)/地區(qū)）。可以看出，每個(gè)公司都不是只在本國(guó)本地區(qū)申請(qǐng)專(zhuān)利，都比較注重專(zhuān)利的全球布局。其中，美國(guó)和歐洲地區(qū)是這幾家公司布局最多的目標(biāo)國(guó)/地區(qū)。

3 在華專(zhuān)利申請(qǐng)研究

3.1 在華專(zhuān)利申請(qǐng)及對(duì)比研究

圖2 專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前10的專(zhuān)利申請(qǐng)人

在緩控釋微丸領(lǐng)域，在華專(zhuān)利申請(qǐng)共1 286件，其中由中國(guó)人申請(qǐng)的專(zhuān)利共1 185件，國(guó)外來(lái)華申請(qǐng)共101件。

在華專(zhuān)利申請(qǐng)最早出現(xiàn)在1985年，由德國(guó)的比克古爾頓勞姆貝爾格化學(xué)公司提出，中國(guó)第1件專(zhuān)利申請(qǐng)是由國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥研究院提出的。1985—2001年，申請(qǐng)量都比較少。2002—2005年，申請(qǐng)量迅速增長(zhǎng)，平均年增長(zhǎng)率為149%。2006年之后，申請(qǐng)量有一定的波動(dòng)，但是基本維持在每年100件左右。

2001年之前都是國(guó)外申請(qǐng)量大于本土申請(qǐng)量，2001年之后，中國(guó)本土申請(qǐng)量迅速增長(zhǎng)，并且自此以后一直領(lǐng)先于國(guó)外申請(qǐng)量。關(guān)于緩控釋微丸技術(shù)，國(guó)外并沒(méi)有把中國(guó)當(dāng)成緩控釋微丸技術(shù)主要的專(zhuān)利布局的目標(biāo)國(guó)。

來(lái)華申請(qǐng)專(zhuān)利的國(guó)家有16個(gè)，美國(guó)申請(qǐng)的專(zhuān)利最多，占國(guó)外申請(qǐng)人在華申請(qǐng)總量的24%，主要申請(qǐng)人有惠氏公司、斯瑪特藥物系統(tǒng)公司等。其次是德國(guó)，占國(guó)外申請(qǐng)人在華申請(qǐng)總量的21%，主要申請(qǐng)人有格呂倫塔爾有限公司、贏創(chuàng)羅姆有限公司等。

3.2 在華專(zhuān)利申請(qǐng)人排名及對(duì)比研究

3.2.1 申請(qǐng)人為企業(yè)、大學(xué)、個(gè)人、研究院所的申請(qǐng)量排名。貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技有限公司申請(qǐng)量最多，總申請(qǐng)量為48件，其次為沈陽(yáng)藥科大學(xué)，申請(qǐng)量為33件。在排名前10位的申請(qǐng)人中，大學(xué)有2家，研究所有2家，公司/企業(yè)有6家。

貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技有限公司雖然申請(qǐng)總量排名第一，但是此公司的所有專(zhuān)利都是在2004—2006年3年內(nèi)提出的，之后就再也沒(méi)有提出過(guò)關(guān)于緩控釋微丸的專(zhuān)利申請(qǐng)。沈陽(yáng)藥科大學(xué)是申請(qǐng)專(zhuān)利最早的申請(qǐng)人，從1997年開(kāi)始。截止到2014年，每年都有緩控釋微丸的專(zhuān)利申請(qǐng)。中國(guó)藥科大學(xué)起步比沈陽(yáng)藥科大學(xué)晚，但是和沈陽(yáng)藥科大學(xué)相似的是截止到2015年，每年都有緩控釋微丸的專(zhuān)利申請(qǐng)。另外，北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司申請(qǐng)緩控釋微丸相關(guān)專(zhuān)利的持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)?？梢钥闯?，沈陽(yáng)藥科大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司一直致力于緩控釋微丸的研究。

表1 主要專(zhuān)利申請(qǐng)人情況表

3.2.2 申請(qǐng)人為企業(yè)的申請(qǐng)量排名。為了更清楚地了解國(guó)內(nèi)企業(yè)的排名，找到在緩控釋微丸領(lǐng)域的重點(diǎn)企業(yè)，針對(duì)申請(qǐng)人為企業(yè)進(jìn)行了排名分析。

貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技有限公司申請(qǐng)量和授權(quán)量均排名第一，說(shuō)明該公司在緩控釋微丸領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。哈爾濱圣吉藥業(yè)有限公司和北京科信必成醫(yī)藥科技公司的專(zhuān)利授權(quán)量雖然不多（0件和3件），但是審查未決專(zhuān)利的數(shù)量較多（16件和11件），這些專(zhuān)利是有可能授權(quán)的專(zhuān)利，說(shuō)明這兩家公司的研發(fā)實(shí)力也是名列前茅的。另外青島正大海爾制藥公司雖然專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量只有12件，但是授權(quán)專(zhuān)利數(shù)量為10件，與貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技有限公司在授權(quán)量排名中并列第一，并且還有2件專(zhuān)利的法律狀態(tài)是審查未決，還有授權(quán)的可能，該公司在緩控釋微丸技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力不容小覷。

3.2.3 國(guó)內(nèi)重要申請(qǐng)人分析。①貴州西創(chuàng)制藥。貴州西創(chuàng)制藥有限公司成立于2004年，原名貴州聯(lián)合西創(chuàng)藥物有限公司，主要從事化學(xué)藥原料、制劑、中成藥制劑的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)以及新藥的研發(fā)。公司現(xiàn)有納洛酮注射劑、樂(lè)脈丸、金雞丸3個(gè)產(chǎn)品，主要覆蓋神經(jīng)科、婦科等領(lǐng)域。

檢索到該公司的微丸相關(guān)專(zhuān)利48件，申請(qǐng)時(shí)間在2004—2006年。授權(quán)專(zhuān)利有11件（包括授權(quán)后因費(fèi)用終止的發(fā)明專(zhuān)利1件），授權(quán)率為23%，2件駁回，還有35件視撤。另外，該公司所有專(zhuān)利都是在國(guó)內(nèi)提出，并沒(méi)有在國(guó)外提出該領(lǐng)域的專(zhuān)利申請(qǐng)。

在這48件專(zhuān)利中，所有專(zhuān)利都涉及了藥物制劑，其中60%的專(zhuān)利涉及中藥類(lèi)的制劑。另外，該公司的專(zhuān)利中，涉及治療消化道或消化系統(tǒng)疾病的藥物的專(zhuān)利有14件，涉及治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物的專(zhuān)利有14件，涉及治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物的專(zhuān)利有11件，治療生殖或性疾病的藥物專(zhuān)利有11件。

微丸的成型方法有多種，可通過(guò)擠壓成型機(jī)、球狀成型機(jī)直接制成球狀微丸；用包衣鍋、旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)通過(guò)滾動(dòng)聚集、旋轉(zhuǎn)制粒制成微丸；噴霧干燥劑、沸騰床干燥系統(tǒng)等通過(guò)噴霧聚結(jié)形式制備微丸；在液體介質(zhì)中高速攪拌旋轉(zhuǎn)制作微丸；借助振動(dòng)噴嘴以微成型技術(shù)制作微丸等。微丸的包衣既可以在包衣鍋、高效包衣鍋中進(jìn)行，也可以利用空氣懸浮流化床包衣法在離心造粒機(jī)、流化床中進(jìn)行，還可以在包衣液中蘸浸包衣等。通過(guò)對(duì)該公司的專(zhuān)利進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該公司的制備微丸方法比較單一，骨架型微丸一般采用擠出—滾圓造粒機(jī)，膜控型一般采用包衣鍋進(jìn)行包衣。

②沈陽(yáng)藥科大學(xué)。檢索到沈陽(yáng)藥科大學(xué)的微丸技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)利共33件，申請(qǐng)時(shí)間是1997—2004年。其中授權(quán)的有13件（包括授權(quán)后因費(fèi)用終止的發(fā)明專(zhuān)利4件），授權(quán)率39%，處于實(shí)審階段的1件，視撤8件，駁回7件。另外，這33件專(zhuān)利都是在國(guó)內(nèi)提出的申請(qǐng)，該大學(xué)并沒(méi)有在國(guó)外申請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＠?/p>

該大學(xué)的所有專(zhuān)利都涉及藥物制劑。與貴陽(yáng)西創(chuàng)不同的是沈陽(yáng)藥科大學(xué)涉及的藥物大都是西藥而不是中藥。另外，該大學(xué)的專(zhuān)利中涉及治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物有12件，涉及治療消化道或消化系統(tǒng)疾病的藥物有7件，涉及抗感染藥即抗生素、抗菌劑、化療劑的有4件，涉及治療血液或細(xì)胞外液疾病的藥物的專(zhuān)利有4件。在該大學(xué)所有微丸專(zhuān)利中，涉及膜控型微丸的專(zhuān)利有24件，骨架型微丸的專(zhuān)利13件，混合型微丸的專(zhuān)利6件。

申請(qǐng)?zhí)枮镃N97106126.2，名稱(chēng)為液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法的專(zhuān)利，涉及的是將在水中幾乎不溶的藥物在液相中制備成固體分散體的速釋微丸或固體分散體的緩釋微丸的新方法。它是將藥物及適宜高分子溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑中，再把分散劑混懸在藥物——高分子溶液中，把上述混懸液緩慢倒入在攪拌中的不良溶劑中時(shí)，以藥物——高分子溶液為內(nèi)相，以不良溶劑為外相形成亞穩(wěn)態(tài)的乳劑，隨著乳滴中良溶劑的不斷擴(kuò)散，在乳滴內(nèi)藥物與高分子同時(shí)析出并沉積在分散劑內(nèi)外表面，在液體架橋劑的架橋作用與攪拌作用下形成球形顆粒。

申請(qǐng)?zhí)枮镃N97106126.2，名稱(chēng)為高速攪拌熔融法制備含藥微丸的專(zhuān)利，涉及一種高速攪拌熔融法制備含藥微丸的方法，它具有生產(chǎn)效率高和不使用有機(jī)溶煤的特點(diǎn)。它是采用高速攪拌設(shè)備，選擇室溫下呈固體、加熱狀態(tài)下可熔融或軟化物質(zhì)為黏合劑兼做骨架材料，將藥物和其他添加劑混合后，熔融附著在藥物及其他添加劑粉末上，同時(shí)經(jīng)攪槳的高速旋轉(zhuǎn)，捏合和剪切作用下，使其呈近球形狀的微丸。本發(fā)明與現(xiàn)有濕滾制法制微丸的工藝相比更簡(jiǎn)練且經(jīng)濟(jì)，并且不存在起火和爆炸的危險(xiǎn)。其他有關(guān)微丸制備方法的專(zhuān)利大都是擠出—滾圓法，或者利用離心式包衣造粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)、無(wú)孔或有孔高效薄膜包衣鍋等制備微丸。

申請(qǐng)?zhí)枮镃N200910187307.6，名稱(chēng)為長(zhǎng)春西汀口服自微乳化微丸及其制備和應(yīng)用東方專(zhuān)利，涉及的是長(zhǎng)春西汀口服自微乳化微丸制劑。將長(zhǎng)春西汀自微乳化濃縮液與常規(guī)輔料混勻后制備軟材并進(jìn)一步制備成微丸，可以使所制備的固體制劑中難溶性藥物迅速溶出至完全，其中長(zhǎng)春西汀自微乳化濃縮液包括長(zhǎng)春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑。這項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造涉及自微乳技術(shù)和微丸技術(shù)的結(jié)合。

3.3 緩控釋微丸技術(shù)分類(lèi)研究

緩控釋微丸按照處方組成及結(jié)構(gòu)不同，一般分為骨架型、膜控型、骨架膜控混合型3類(lèi)。骨架型微丸是由藥物與阻滯劑混合而制成的微丸；膜控型微丸是先制成丸芯后，再在丸芯外包裹控釋衣。骨架膜控混合型微丸是在骨架微丸的基礎(chǔ)上進(jìn)一步包衣制成的，從而獲得更好的緩控釋效果。

緩控釋微丸的專(zhuān)利中，膜控型微丸所占比重較大，占緩控釋微丸相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)總量的81%。由此可以看出，研究者對(duì)膜控型微丸的研究力度較大，產(chǎn)生的研究成果也比較多。

4 結(jié)語(yǔ)

結(jié)合上述對(duì)國(guó)內(nèi)外緩控釋微丸技術(shù)當(dāng)前研究進(jìn)展的闡述，針對(duì)企業(yè)提出以下建議。

4.1 提高現(xiàn)有信息利用度，開(kāi)拓研發(fā)思路

在緩控釋微丸領(lǐng)域進(jìn)行科學(xué)研究時(shí)，要多參考國(guó)內(nèi)本領(lǐng)域的重要申請(qǐng)人的專(zhuān)利文獻(xiàn)，例如雅培、輝瑞、諾華、貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技有限公司、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司等的相關(guān)專(zhuān)利，從中找到有利于企業(yè)研究的專(zhuān)利信息，開(kāi)拓研發(fā)思路，找到新的研發(fā)方向。

4.2 調(diào)整研究重心，產(chǎn)業(yè)均衡發(fā)展

微丸的成型方法有多種，建議企業(yè)多關(guān)注微丸常規(guī)制備新改進(jìn)的方法以及一些較新的制備方法，如擠出滾圓法、熱熔擠出法、液體介質(zhì)中制丸工藝的球形結(jié)聚法和冷凝制粒法以及球形化制丸工藝中的凍干制粒法。