馬咪靜 楊珍珍 尹美鳳 楊萬秋 丁夢杰 朱利楠 董萌 張蕾 李鑫 孫振昌李玲 王冠男 張旭東 張明智 陳清江

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTCL）是一種少見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），其發(fā)病率為NHL的5%～16%，占全部惡性淋巴瘤的2%～10%，惡性程度較高，生存期短，預(yù)后差，獲得短暫緩解后易復(fù)發(fā)，生物學(xué)特性呈高度侵襲性，主要侵及鼻或面中線部，為進(jìn)行性、破壞性病變。病理以血管損害、破壞、壞死為特征，80%～90%發(fā)生于鼻腔，部分發(fā)生于鼻腔外。ENKTCL根據(jù)原發(fā)病灶不同的解剖部位，分為上呼吸消化道來源ENKTCL（upper aerodigestive tract，UAT-ENKTCL）和非上呼吸消化道來源ENKTCL（non-upper aerodigestive tract，NUAT-ENKTCL）兩種亞型，NUAT-ENKTCL占NKTCL的10%～20%，其發(fā)病率較UAT-ENKTCL更低［1-2］。NUAT-ENKTCL主要侵犯鼻腔外的結(jié)外部位，如皮膚軟組織、胃腸道、脾臟、睪丸和肺等［3-5］，惡性程度較高，多數(shù)患者發(fā)病時(shí)已處于晚期，對化療反應(yīng)較差。證實(shí)EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染與NKTCL的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，約80%～100%的鼻腔NKTCL組織中EBV陽性，而其他結(jié)外部位NKTCL的EBV檢出率較低，約為15%～40%［6］。研究表明，EBV編碼的小RNA（EBV encoded small RNA，EBER）陽性較陰性患者預(yù)后差［7］。由于NUAT-ENKTCL發(fā)病率較低，國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較為少見，關(guān)于EBER表達(dá)、治療前外周血EBV-DNA水平、LDH水平及其預(yù)后的相關(guān)性報(bào)道尚少。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年1月至2015年12月收治的20例NUAT-ENKTCL患者臨床病例資料，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年1月至2015年12月收治的NUAT-ENKTCL 21例患者，其中1例因經(jīng)濟(jì)原因未接受任何治療且失訪，預(yù)后不詳。余20例納入本研究，其中男性13例（65%），女性7例（35%），中位年齡為39（12～66）歲。所有病例均經(jīng)病理和免疫組織化學(xué)確診為ENKTCL，符合世界衛(wèi)生組織（WHO）2016版造血淋巴組織惡性腫瘤分型更新系統(tǒng)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

NUAT-ENKTCL為腫瘤原發(fā)于上呼吸消化道之外，如皮膚、胃腸道、肺臟等，發(fā)病時(shí)上呼吸消化道未見侵犯［8］。對20例NUAT-ENKTCL患者的性別、年齡、EBER表達(dá)與否、外周血EBV-DNA和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平等進(jìn)行分析。所有患者均采用電話隨訪、門診和住院隨診的方式，隨訪截至2016年12月?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為確診時(shí)間至因任何病因死亡的時(shí)間或隨訪截止時(shí)間。無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）定義為從接受治療開始，至觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生因任何病因死亡之間的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。預(yù)后單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型法，將單因素分析中顯示與預(yù)后相關(guān)的因素納入Cox比例多因素分析。以P=0.010為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

20例患者風(fēng)險(xiǎn)模型，其中男性13例（65%），女性7例（35%），男女比為13：7，中位年齡為39（12～66）歲，其中≥60歲3例（15%），＜60歲17例（85%）；EBER（+）13例（65%），EBER（-）7例（35%）；LDH水平升高12例（60%），正常8例（40%）；外周血EBV-DNA水平升高11例（55%），正常9例（45%）。伴隨B癥狀15例（75%），其中發(fā)熱11例，盜汗3例；體質(zhì)量下降12例，脾大10例（50%），Ki-67≥50%16例（80%），治療前白蛋白降低12例（60%），伴有肝功能異常6例（30%），見表1。Ann Arbor分期：Ⅰ、Ⅱ期8例（40%），Ⅲ、Ⅳ期12例（60%）。LDH水平升高12例（60%）。治療前外周血EBV-DNA拷貝數(shù)增加11例（55%）。病變組織中EBER（+）13例（65%）?；颊呓刂岭S訪時(shí)間死亡4例，生存16例，中位總生存期（median overall survival，mOS）為15.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）為8個(gè)月。完全緩解（complete response，CR）11例（55%），部分緩解（partial response，PR）5例（25%），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為80%。本研究EBV-DNA拷貝數(shù)升高為11例，正常為9例，發(fā)現(xiàn)EBV-DNA水平異常組與正常組NUAT-ENKTCL患者的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01），提示對于NUAT-ENKTCL，治療前外周血EBV-DNA水平可能與預(yù)后無關(guān)，與UAT-ENKTCL的結(jié)果不同。20例患者OS情況見圖1；PFS情況見圖2，中位PFS（median PFS，mPFS）為8個(gè)月。

2.2 臨床病理特征

NUAT-ENKTCL患者就診時(shí)多為體力狀況較差，確診時(shí)多數(shù)已處于疾病晚期。20例患者中死亡4例，其中噬血細(xì)胞綜合征3例，EBV-DNA拷貝數(shù)均高于正常值，感染性休克1例。侵犯皮膚者4例，組織病理學(xué)特征為皮膚的真皮及皮下組織內(nèi)可見大量腫瘤細(xì)胞浸潤，細(xì)胞大小不等，呈血管中心浸潤性生長，并伴有顯著的壞死；侵犯肺部3例，影像學(xué)均表現(xiàn)為肺部腫塊，病理學(xué)特征為彌漫性異型淋巴細(xì)胞浸潤，腫瘤細(xì)胞亦呈血管中心浸潤性生長，其他部位ENKTCL患者的病理學(xué)特征與其相似；免疫組織化學(xué)示：EBER表達(dá)陽性13例；NK細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志CD56為最常見的免疫表型，20例患者CD56、TIA、顆粒酶B和穿孔素均為陽性，而B細(xì)胞抗原CD20、CD79α為陰性。本研究選取1例相對典型的原發(fā)睪丸ENKTCL患者的EBER、CD56、Ki-67和H&E染色圖片，見圖3。

表1 患者臨床資料

2.3 治療

全部患者均接受化療，其中3例Ⅰ期患者在化療后接受放療。20例患者均采用以左旋門冬酰胺酶（L-ASP）或培門冬酶為主的化療方案，DDGP方案（吉西他濱+順鉑+培門冬酶+地塞米松）；改良SMILE方案（甲氨蝶呤+地塞米松+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+美司那+亞葉酸鈣）。

2.4 單因素分析

本研究結(jié)果表明，年齡≥60歲為影響患者的不良預(yù)后因素之一，見表2。

圖1 20例患者OS曲線

圖2 20例患者PFS曲線

圖3 1例原發(fā)睪丸ENKTCL患者

2.5 多因素分析

將單因素分析中顯示與預(yù)后相關(guān)的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，見表3。結(jié)果表明，年齡是其獨(dú)立預(yù)后影響因素，見圖4。

表2 20例患者單因素分析結(jié)果

表3 20例患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析結(jié)果

圖4 不同年齡NUAT-ENKTCL患者的OS曲線

3 討論

ENKTCL臨床惡性程度較高，預(yù)后差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，L-ASP或培門冬酶在內(nèi)的化療方案為ENKTCL一線治療方案［9］。EBV被認(rèn)為與ENKTCL的發(fā)病密切相關(guān)，具體機(jī)制尚不明確，EBER在ENKTCL中的陽性率高達(dá)80%～90%，在檢測時(shí)具有較高的敏感性，為臨床判斷是否感染EBV提供有效證據(jù)，本研究的EBER陽性率為65%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10-13］。EBER（-）7例，EBER（-）13例，OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示EBER的表達(dá)可能并未影響患者的預(yù)后，本研究病例數(shù)較少，亟需納入更多病例進(jìn)一步證實(shí)。大量研究表明，EBV與ENKTCL的發(fā)病密切相關(guān)。Fei等［14］對356例ENKTCL患者進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)治療前EBV-DNA水平異常影響患者的OS。Cho等［15］隨訪171例評效為完全緩解（complete response，CR）的ENKTCL患者，監(jiān)測患者外周血EBV-DNA水平，發(fā)現(xiàn)異常患者均具有高復(fù)發(fā)率和低生存率的特點(diǎn)。對于評效為CR的ENKTCL患者，監(jiān)測EBVDNA水平對于預(yù)測是否易復(fù)發(fā)具有臨床意義。此外，鄭艷等［16］通過檢測ENKTCL患者中EBV-DNA的載量，發(fā)現(xiàn)EBV-DNA治療前水平能夠反映腫瘤負(fù)荷，治療后水平可預(yù)測預(yù)后，該結(jié)果與Cho等［15］的研究結(jié)果一致。王冰潔等［17］探究了不同類型淋巴瘤的EBV感染狀態(tài)與臨床特征及預(yù)后相關(guān)性，得出外周血EBV-DNA陽性為影響淋巴瘤患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素。EBV-DNA不僅與ENKTCL的發(fā)病相關(guān)，可能與預(yù)后也密切相關(guān)。國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）早期主要用于評估B細(xì)胞NHL，尤其是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后，也被用于T細(xì)胞淋巴瘤，年齡為IPI評分的項(xiàng)目之一，該評分體系以60歲為分界線，本組年齡＜60歲的中位總生存期（median OS,mOS）為26個(gè)月，≥60歲的mOS僅為1個(gè)月，有顯著性差異（P=0.001），與ENKTCL的預(yù)后結(jié)果一致。治療前外周血LDH水平在多種淋巴瘤的預(yù)后分析中顯示出較好的敏感性和客觀性，是IPI評分的重要指標(biāo)之一。有研究表明，高表達(dá)LDH水平與ENKTCL的預(yù)后不良相關(guān)［14］。而LDH水平與NUATENKTCL預(yù)后的相關(guān)性在國內(nèi)外報(bào)道尚少。

綜上所述，作為一種特殊類型的ENKTCL，NUAT-ENKTCL具有獨(dú)特的生物學(xué)行為和特殊的預(yù)后判斷因素，亟需擴(kuò)大樣本量，從而進(jìn)一步探討其預(yù)后相關(guān)因素，為臨床診治提供依據(jù)。