李紅健，王婷婷，鮑思臣，孫巖，于魯海

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830001)

奧卡西平(OXC)是一種新型抗癲癇藥物，主要通過OXC的代謝物10-羥基卡馬西平(MHD)發(fā)揮抗癲癇活性。該藥由于具有良好的療效、安全性和耐受性，目前被廣泛用于小兒部分性癲癇發(fā)作的一線用藥[1]。隨著OXC臨床應(yīng)用越來越廣泛，OXC導(dǎo)致皮疹不良反應(yīng)的危害也逐漸被認(rèn)識(shí)和報(bào)道。文獻(xiàn)[2]曾報(bào)道，OXC引起的不良反應(yīng)主要累積皮膚器官，該藥的皮膚不良反應(yīng)也是導(dǎo)致癲癇治療臨床換藥的主要原因。筆者對服用OXC發(fā)生皮疹的癲癇患兒的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，把相關(guān)藥疹發(fā)生情況進(jìn)行歸納整理并提出了藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議。

1 資料與方法

1.1資料來源通過醫(yī)院智能病案管理系統(tǒng)，調(diào)取新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院兒科2014年1月至2017年1月使用OXC引起皮疹的癲癇患兒共12例。

1.2方法回顧性調(diào)查分析收集12例患兒的年齡、性別、族別、既往藥物過敏史、奧卡西平的用法用量、皮疹的臨床表現(xiàn)、藥疹發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因(例如HLA*B1502)檢測情況以及轉(zhuǎn)歸等資料，按照患兒的上述資料填寫Excel表，利用Excel表的統(tǒng)計(jì)功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者(患兒家長)均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較應(yīng)用OXC出現(xiàn)皮疹的癲癇患兒12例，其中男性8例，女性4例；維吾爾族8例，漢族3例，哈薩克族1例；患兒年齡(7.89±4.20)歲，年齡范圍為6個(gè)月～14歲。

2.2臨床表現(xiàn)12例OXC所致藥疹癲癇患兒中，2例診斷為繼發(fā)性癲癇，10例診斷為癲癇部分性發(fā)作。使用OXC的患兒中僅有1例既往有藥物過敏史，11例明確無藥物過敏史。

2.3用藥情況12例患兒均為口服給藥，4例服用OXC溶液，8例服用OXC片劑。按照常規(guī)起始劑量(8～10 mg·kg-1·d-1)給藥的患兒有4例，大于常規(guī)劑量的有8例；患兒出皮疹時(shí)，最大的給藥劑量為37.52 mg·kg-1·d-1，平均給藥劑量為(22.33±8.58)mg·kg-1·d-1?；純褐惺褂脝我豢拱d癇藥物的6例，同時(shí)使用兩種及以上者6例，其中有1例患兒同時(shí)使用4種抗癲癇藥物。

2.4皮疹發(fā)生類型及時(shí)間芳香族抗癲癇藥物導(dǎo)致的藥疹可分為輕度斑丘疹(MPE)以及嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)(SCARs)，包括史蒂文斯—約翰遜綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、藥物超敏綜合征(DHS)[3]。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[4]，分析所收集的12例OXC致皮疹病例，這些出皮疹的癲癇患兒均請皮膚科會(huì)診，診斷為輕微的MPE有10例，診斷為相對嚴(yán)重一些的DHS有2例，極為嚴(yán)重的SJS和TEN未收集到，皮疹情況見表1。OXC引起藥疹的時(shí)間為1～90 d，平均起疹時(shí)間為16 d，均為首次使用OXC引起藥疹；其中4例起皮疹時(shí)間>10 d，5例起皮疹時(shí)間5～10 d，3例起皮疹時(shí)間<5 d。

2.5HLA*B1502藥物基因檢測情況留取12例發(fā)生皮疹患兒靜脈血，采用熒光染色原位雜交技術(shù)，按照HLA*B1502試劑盒操作規(guī)程從血液樣本中提取白細(xì)胞，根據(jù)檢測的基因位點(diǎn)，將相應(yīng)位點(diǎn)的測序反應(yīng)試劑盒中加入樣本，在熒光檢測儀中檢測，11例為陰性，1例為陽性。

2.6治療及轉(zhuǎn)歸12例患兒發(fā)生皮疹后立即停用OXC，對于輕癥患兒給予口服抗組胺藥物(西替利嗪、氯雷他定)，靜滴維生素C及鈣劑，外用爐甘石洗劑等；對于重癥患兒及時(shí)靜滴糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍)，必要時(shí)給予人免疫球蛋白沖擊治療；經(jīng)過積極的救治和精心護(hù)理，1周內(nèi)有9例患兒好轉(zhuǎn)，>1周好轉(zhuǎn)的患兒3例。

3 討論

3.1發(fā)生皮疹的類型奧卡西平是卡馬西平(CBZ)的10-酮基衍生物，兩者結(jié)構(gòu)十分相似，但在藥動(dòng)學(xué)特性及不良反應(yīng)方面存在較大差異；OXC致皮疹的發(fā)生率明顯少于CBZ，OXC說明書報(bào)道皮疹發(fā)生率為1%～10%，文獻(xiàn)[5]報(bào)道OXC皮疹發(fā)生率為3%；OXC導(dǎo)致的皮疹大多數(shù)癥狀較輕，多為斑丘疹樣皮疹，且為一過性的；少數(shù)患者可出現(xiàn)DHS，目前關(guān)于OXC誘發(fā)的SJS/TEN病例報(bào)道很少。本研究收集到的12例皮疹患兒中，10例為MPE，2例為DHS，未收到SJS /TEN病例。

3.2皮疹與HLA相關(guān)基因的多態(tài)性研究表明[2]，HLA基因與皮膚型藥物不良反應(yīng)間存在一定的相關(guān)性，且有種族特異性[6]。也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道HLA*B1502等位基因與OXC-SJS/TEN的發(fā)生存在強(qiáng)相關(guān)性[7]，而與臨床表型為非水皰型的MPE的發(fā)生無相關(guān)性；OXC-MPE可能與HLA-B其他基因位點(diǎn)相關(guān)(如HLA-B*40:02、DRB1*04:03等)[8]。藥物基因組學(xué)研究表明，易感基因分布頻率高的種族中，該皮疹類型的發(fā)生率就會(huì)更高[9]。

表1 12例服用OXC出現(xiàn)皮疹的癲癇患兒情況表

OXC導(dǎo)致的MPE和SJS病例中中國較多[2]，可能與種族差異性有關(guān)。本文12例皮疹患兒中，維吾爾族8例，漢族3例，哈薩克族1例，有1例MPE維吾爾族癲癇患兒HLA*B1502藥物基因檢測結(jié)果為陽性，其余患兒MPE和DHSHLA*B1502藥物基因檢測結(jié)果為陰性。

3.3藥物間的交叉過敏反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道[10]顯示，OXC與其他芳香族抗癲癇藥物由于都含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，OXC、CBZ與拉莫三嗪等芳香族抗癲癇藥物交叉過敏發(fā)生率為27%～35%，由于結(jié)構(gòu)相似，對使用OXC 發(fā)生皮膚過敏的患兒，換用其他芳香族抗癲癇藥物發(fā)生皮疹概率也較高，如果發(fā)生OXC-SJS/TEN，在臨床治療過程中應(yīng)避免選擇其他芳香族抗癲癇藥物。因此，在選擇一種芳香族抗癲癇藥物治療時(shí)，應(yīng)提前詢問是否有芳香族抗癲癇藥物過敏史。

3.4皮疹發(fā)生時(shí)間OXC引起的皮疹屬于變態(tài)反應(yīng)，主要發(fā)生在治療初始階段，使用常規(guī)劑量的OXC通?？稍?～8周內(nèi)出現(xiàn)皮疹[2]。出現(xiàn)皮疹的潛伏期與患者肝臟內(nèi)CYP3A4酶的活性密切相關(guān)，酶活性強(qiáng)，藥物經(jīng)過肝臟代謝產(chǎn)生的濃度較高，藥疹出現(xiàn)的潛伏期就短[11]。本研究中OXC引起藥疹的時(shí)間最早為1 d，最遲為90 d，平均起疹時(shí)間約為16 d。

3.5皮疹與給藥劑量劉寧等[12]認(rèn)為奧卡西平引起皮疹與起始劑量過大或加量速度過快有關(guān)，OXC 不良反應(yīng)的發(fā)生呈劑量相關(guān)性。本研究中12例OXC所致藥疹癲癇患兒中，起始劑量大于常規(guī)起始劑量(8～10 mg·kg-1·d-1)的有8例。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

美國諾華公司OXC 說明書上警告：強(qiáng)調(diào)了成人和兒童使用該藥的嚴(yán)重的皮膚ADR，包括史蒂文斯—約翰遜綜合征，應(yīng)要防范其引起的多器官過敏反應(yīng)[13]，因此OXC在臨床使用過程中，醫(yī)務(wù)工作人員應(yīng)了解其不良反應(yīng)發(fā)生的情況、易感人群、發(fā)生時(shí)間及預(yù)防和干預(yù)措施，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)患者用藥教育，提出監(jiān)護(hù)建議，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.1詳細(xì)詢問患兒家族史和藥物過敏史對首次使用 OXC的患兒，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患兒家長，患兒是否有過敏體質(zhì)或有無藥物過敏史，對于有其他芳香族抗癲癇藥物過敏史的患兒，建議盡量避免選擇使用OXC類的藥物，以免增加用藥后的風(fēng)險(xiǎn)。在用藥期間密切觀察，注意藥疹的前期表現(xiàn)，如發(fā)熱、瘙癢、面部或身上的輕度紅斑、胸悶及全身不適等，早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.2服藥前進(jìn)行HLA相關(guān)易感基因的篩查HLA基因與芳香族抗癲癇藥物致SJS/TEN與漢族華人、泰國及東南亞后裔有強(qiáng)相關(guān)性，在歐洲人群則不存在此關(guān)聯(lián)，因此對于國內(nèi)不同民族患者在服用芳香族抗癲癇藥物前最好進(jìn)行HLA易感基因的篩查，這對預(yù)防SCARs具有重要的臨床意義。隨著越來越多的皮疹HLA易感基因的確定，將為癲癇患兒預(yù)防芳香族AED的發(fā)生提供了可能。有條件的患者在使用前最好進(jìn)行HLA*B1502基因檢測；如果HLA*B1502基因結(jié)果為陽性，提示發(fā)生皮疹的風(fēng)險(xiǎn)增高，建議最好選擇其他類的抗癲癇藥物或加強(qiáng)用藥后的監(jiān)測。

4.3控制患兒給藥劑量與加藥速度OXC導(dǎo)致的皮疹大多數(shù)是輕中度的，呈劑量相關(guān)性。OXC藥動(dòng)學(xué)受年齡、性別、合并用藥等因素的影響，成人和兒童個(gè)體差異大[14]。為達(dá)到同等的血藥濃度水平，5歲以下兒童比5歲以上兒童需要投入更大的體質(zhì)量藥量；因此臨床在OXC的用藥過程中應(yīng)充分考慮不同年齡段兒童的個(gè)體差異，嚴(yán)格按照藥品說明書推薦的起始劑量給藥，可適度延長加藥的時(shí)間周期；盡量減少合并用藥，OXC可升高苯妥英鈉、苯巴比妥和丙戊酸鈉的血藥濃度20%～30%，降低拉莫三嗪、CBZ和托吡酯的谷濃度[11]；用藥期間定期密切觀察患兒用藥后的反應(yīng)情況，監(jiān)測患者各項(xiàng)生理指標(biāo)，有條件的患兒進(jìn)行OXC血藥濃度監(jiān)測。

4.4加強(qiáng)對患兒家長及醫(yī)、護(hù)人員的宣教使用OXC前，應(yīng)加強(qiáng)對患兒家長及醫(yī)、護(hù)人員的宣教；由于OXC的不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療開始階段，因此在給藥后1～8周內(nèi)應(yīng)做好用藥期間的密切觀察，尤其要注意藥疹的前期表現(xiàn)，如發(fā)熱、瘙癢、面部或身上的輕度紅斑、胸悶及全身不適等；當(dāng)患兒服用OXC出現(xiàn)皮疹樣癥狀時(shí)，應(yīng)引起高度重視，建議立即停藥并及時(shí)就診治療，否則有可能演變?yōu)楹币姷闹匕Y藥疹。

4.5重視患兒皮疹的治療OXC所致的皮疹，臨床表型多以非水皰型皮膚損傷的斑丘疹為主，部分可發(fā)展為SJS甚至TEN。如若患兒用藥后發(fā)生皮疹后，病情變化快，因此診治要及時(shí)，防止演變?yōu)楹币姷闹匕Y藥疹。藥師在查房時(shí)就發(fā)現(xiàn)1例由MPE轉(zhuǎn)變?yōu)镈HS的患兒病例。

此外，應(yīng)根據(jù)發(fā)生皮疹的嚴(yán)重程度分層治療；對于MPE患兒，給予H1受體拮抗藥和外用藥對癥治療，藥師在臨床中也發(fā)現(xiàn)含有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)H1受體拮抗藥可能會(huì)加重皮疹反應(yīng)，因此在選擇H1受體拮抗藥時(shí)，應(yīng)引起高度關(guān)注；對于SCARs的DHS，應(yīng)及時(shí)靜滴糖皮質(zhì)激素治療，對于更嚴(yán)重的患者可給與丙種球蛋白沖擊治療。此外，合理有效的支持療法及皮膚的護(hù)理對防止及減少并發(fā)癥的發(fā)生也是極為重要的。