周娟，侯雯雯，朱燁，仲丹，周雪，翟永寧

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210004)

妊娠期甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、妊娠期高血壓疾病或胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等結(jié)局[1]，研究顯示妊娠期甲狀腺自身抗體陽性也與妊娠不良結(jié)局及其后代發(fā)育不良有關(guān)[2]。本研究通過對妊娠中晚期甲狀腺功能及抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)的檢測，分析TPOAb在妊娠中晚期的變化特點，探討妊娠中期單純性TPOAb陽性和單純性低甲狀腺素(T4)血癥對妊娠結(jié)局的影響，為今后的臨床觀察與干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年5月至10月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科產(chǎn)前門診行產(chǎn)前檢查的孕中期婦女，年齡范圍為19～44歲，年齡(28.83±3.62)歲，孕20～27周。入選孕婦均滿足以下條件：(1)無甲狀腺相關(guān)疾病的個人史及家族史；(2)妊娠前及妊娠期間未服用影響甲狀腺功能的藥物(雌激素類除外)：(3)妊娠早期及中期TPOAb均陰性；(4)查體未觸及甲狀腺腫大；(5)無嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥；(6)單胎妊娠；(7)無其他自身免疫性疾病。共篩出孕婦2 300例，用于制定孕中期甲狀腺功能正常值的參考范圍。被剔除的妊娠中期TPOAb陽性孕婦有167例。孕婦于孕20～27周、孕30～34周及孕36～40周分別定量檢測血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TPOAb水平，孕期均定期產(chǎn)檢，最長每4周產(chǎn)前檢查一次，追蹤孕期病情變化直至分娩。本研究獲南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1檢測方法 采取受試者清晨空腹肘靜脈血3 mL，以3 000 r·min-1、10 min離心標(biāo)本，分離血清后，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定FT4、TSH、TPOAb水平。所有檢測均采用德國羅氏化學(xué)發(fā)光分析儀Roche Cobas e 602及配套試劑完成，各指標(biāo)的批間變異和批內(nèi)變異均<5%。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 妊娠婦女以美國國家臨床生化研究院(NACB)[3]推薦的方法，以第2.5和第97.5百分位作為TSH和FT4正常值的下限和上限，確立孕中期甲狀腺功能正常值的參考范圍，TPOAb以生產(chǎn)廠家提供的參考值0～34 IU·mL-1為正常值，TPOAb>34 IU·mL-1為陽性。根據(jù)本研究建立的妊娠中期參考范圍，對妊娠中期甲狀腺功能異?；疾÷蔬M(jìn)行統(tǒng)計分析，甲狀腺功能異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[4]，其中單純甲狀腺自身抗體陽性是指TPOAb>34 IU·mL-1、不伴有血清TSH和FT4異常，單純性低甲狀腺素(T4)血癥以FT4水平低于正常參考值范圍的第5百分位數(shù)、血清TSH和TPOAb水平正常為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3觀察終點 以妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、羊水異常(包括羊水過多及羊水過少)、胎位異常(包括臀位或橫位)、胎盤異常(包括胎盤形態(tài)異常、胎盤粘連、前置胎盤、胎盤早剝、胎盤絨毛膜羊膜炎)及臍帶異常(包括臍帶繞頸、臍帶繞體、臍帶脫垂、臍帶真結(jié)、臍帶扭轉(zhuǎn))為妊娠并發(fā)癥的觀察終點，以妊娠丟失(包括流產(chǎn)及死胎)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、胎兒發(fā)育異常、胎兒生長受限、巨大兒、有指征剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血為妊娠結(jié)局的觀察終點，對各組發(fā)生率或發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計分析。

表1 妊娠中期甲狀腺功能異?；疾÷时容^/例(%)

注：“—”表示此項無數(shù)據(jù)

1.3統(tǒng)計學(xué)方法全部檢測數(shù)據(jù)均輸入Excel表，應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。觀測資料主要為計數(shù)資料，組間比較為χ2檢驗(常規(guī)χ2檢驗或校正χ2檢驗)，其中TPOAb滴度為非正態(tài)的計量資料，采用非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1參考值的確定2 300例孕婦作為本研究制定妊娠期甲狀腺功能實驗室正常值參考范圍的對象，經(jīng)正態(tài)性檢驗，血清FT4符合正態(tài)分布，TSH、TPOAb符合非正態(tài)分布。妊娠中期FT4的參考值為9.82～16.77 pmol·L-1、TSH的參考值為0.60～4.88 mIU·L-1。

2.2甲狀腺功能異?；疾÷时容^2 300例孕婦TPOAb陰性，納入TPOAb陰性(-)組；167例孕婦TPOAb陽性，納入TPOAb陽性(+)組。分別統(tǒng)計兩組臨床甲狀腺功能減低、亞臨床甲減、臨床甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床甲亢、單純性甲狀腺自身抗體陽性者及甲狀腺功能正常者例數(shù)(見表1)。兩組比較，TPOAb(+)組亞臨床甲減發(fā)病率較TPOAb(-)組高(P<0.05)，甲減、甲亢、亞臨床甲亢發(fā)病率之間均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見表1。

2.3TPOAb患病率及滴度的變化805例孕婦由于拒絕檢查甲功、轉(zhuǎn)院、早產(chǎn)或妊娠丟失等原因未行序貫檢測，余1 662例孕婦分別于孕20～27周、孕30～34周及孕36～40周序貫檢測血清FT4、TSH、TPOAb，三個時期TPOAb陽性者分別為111例(6.68%)、73例(4.39%)及52例(3.13%)。與孕20～27周組相比較，孕30～34周組及孕36～40周組TPOAb陽性發(fā)病率均明顯下降(χ2=8.308，P=0.004和χ2=22.457，P=0.000)；以孕20～27周組的111例TPOAb陽性者為跟蹤觀察對象，三個時期TPOAb滴度的均數(shù)分別為78.94(49.65～161.30)、41.73(29.14～100.77)、32.67(18.03～81.99) IU·mL-1，TPOAb滴度進(jìn)行性下降，孕20～27周組與孕30～34周組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-5.666，P=0.000)，孕30～34周組與孕36～40周組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.173，P=0.003)。

2.4妊娠中期單純性TPOAb(+)組及單純性低T4組與甲狀腺功能正常組妊娠結(jié)局及并發(fā)癥比較將接受孕期檢查的妊娠婦女2 300例中甲狀腺功能正常者2 075例作為甲狀腺功能正常組，妊娠中期單純性TPOAb(+)組及單純性低T4血癥組與正常對照組進(jìn)行比較，單純性TPOAb(+)組與正常對照組妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局各指標(biāo)比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，單純性低T4血癥組妊娠期糖尿病、巨大兒及有指征剖宮產(chǎn)明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為P<0.01、P<0.05、P<0.01)，余各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見表2和表3。

表2 妊娠中期單純性TPOAb(+)組與甲狀腺功能正常組妊娠結(jié)局及并發(fā)癥比較/例(%)

3 討論

3.1妊娠期TPOAb陽性和低T4血癥的發(fā)生及意義甲狀腺過氧化物酶(TPO)是位于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端的膜結(jié)合糖蛋白，是甲狀腺激素合成過程中重要的酶，其抗體稱為TPOAb。TPO和TPOAb結(jié)合的免疫反應(yīng)可引起甲狀腺細(xì)胞損傷，TPOAb陽性是診斷橋本甲狀腺炎的重要指標(biāo)，高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退癥的危險因素。碘缺乏是妊娠期女性發(fā)生低T4血癥的主要原因之一，女性在妊娠后至圍生期及哺乳期對甲狀腺激素的需求量明顯增加，如果存在中重度缺碘的情況下，即可發(fā)生血清游離T4水平下降，導(dǎo)致低T4血癥。本研究顯示妊娠中期TPOAb(+)組亞臨床甲減的發(fā)生率明顯高于TPOAb(-)組，分析原因為妊娠期甲狀腺激素需求的增加，部分孕前甲狀腺功能正常但已經(jīng)受到自身免疫損傷的婦女妊娠后由于沒有足夠的甲狀腺儲備，在妊娠期逐步出現(xiàn)亞臨床甲減或臨床甲減。由于母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右。分娩后甲狀腺抗體滴度回升，產(chǎn)后6個月恢復(fù)到妊娠前水平[4]。本研究證實妊娠期隨孕周增加，TPOAb陽性率及滴度均呈逐漸下降趨勢。

表3 妊娠中期單純性低T4血癥組與甲狀腺功能正常組妊娠結(jié)局及并發(fā)癥比較/例(%)

3.2妊娠期TPOAb陽性及單純性低T4血癥與妊娠結(jié)局關(guān)系的探討近年來國內(nèi)外研究顯示TPOAb陽性與妊娠婦女流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破及產(chǎn)后甲狀腺炎發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)[5-8]，TPOAb陽性母親的后代智力評分和運(yùn)動能力評分均低于TPOAb陰性母親的后代[9]，但單純性甲狀腺自身抗體陽性與妊娠不良結(jié)局是否相關(guān)尚無定論：劉正云和張克勤[10]研究表明單純TPOAb陽性孕婦胎膜早破、羊水異常、胎兒窘迫患病風(fēng)險增高，而妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產(chǎn)與健康孕婦差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Haddow等[8]報道妊娠早期甲狀腺抗體陽性婦女的胎膜早破明顯增加，而早產(chǎn)的發(fā)生率沒有增加。本研究結(jié)果顯示單純性TPOAb(+)組妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、胎兒生長受限、妊娠丟失、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息及產(chǎn)后出血等結(jié)局與正常對照組相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與以上研究結(jié)果均有差別，筆者分析可能與研究的觀察起始點不同、甲狀腺功能正常參考值及樣本量差別等有關(guān)，有待大樣本多中心臨床研究進(jìn)一步證實。

本研究統(tǒng)計妊娠中期單純性低T4血癥的發(fā)病率為4.82%，與賀譯平等[11]報道的4.52%患病率一致。單純性低甲狀腺素血癥與妊娠不良結(jié)局是否相關(guān)亦無定論：Casey等[12]對17 298例妊娠期女性進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)低甲狀腺素血癥女性存在不良妊娠結(jié)局；Cleary-Goldman等[13]對10 990例女性在孕早期和孕中期進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)孕早期時低T4血癥與早產(chǎn)、巨大兒有關(guān)，孕中期則與妊娠糖尿病相關(guān)。本研究結(jié)果顯示單純性低T4組妊娠期糖尿病、巨大兒及有指征剖宮產(chǎn)發(fā)病率明顯升高，與Cleary-Goldman等研究結(jié)果相似。

3.3妊娠期TPOAb陽性與單純性低T4血癥的臨床干預(yù)策略診治指南[4]推薦，單純性TPOAb陽性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測血清TSH，如果TSH超過了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)給予左旋甲狀腺素(L-T4)治療，本研究結(jié)果支持該推薦。指南同時指出單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，不常規(guī)推薦L-T4治療，本研究結(jié)果表明妊娠中期單純性低T4血癥與妊娠期糖尿病、巨大兒發(fā)病率及有指征剖宮產(chǎn)發(fā)生率升高有關(guān)，臨床是否需要干預(yù)及如何干預(yù)仍需前瞻性多中心隨機(jī)對照研究，以進(jìn)一步探討低甲狀腺素血癥的處理原則。

綜上所述，妊娠中期單純性TPOAb陽性可能與不良妊娠結(jié)局及并發(fā)癥無關(guān)，妊娠中期單純性低T4血癥可能與妊娠期糖尿病、巨大兒及有指征剖宮產(chǎn)發(fā)生率升高有關(guān)，后期研究可繼續(xù)追蹤子代的運(yùn)動及智力發(fā)展水平，以期更全面的評估妊娠中期單純性TPOAb陽性及單純性低T4血癥對子代長期的影響。