1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

肺癌已經(jīng)成為全世界最常見的惡性腫瘤，而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)大約占肺癌中的75%～85%，確診時往往已發(fā)展至晚期，預(yù)后較差[1]。近年來化療作為全身治療列入非小細(xì)胞肺癌的綜合治療方案，成為目前治療腫瘤的主要手段之一。然而對于很多晚期NSCLC患者，常規(guī)化療手段往往已達(dá)到其療效平臺，加之對化療藥物耐藥的出現(xiàn)，化療的有效率僅為20%～50%[2]，而且存在較為嚴(yán)重的副作用，最為明顯的是血液系統(tǒng)與消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，這些癥狀往往是NSCLC患者放棄化療的重要因素。如何提高化療的療效，減輕化療的毒副反應(yīng)成為腫瘤防治的重點(diǎn)。

康萊特注射液是從中藥薏苡仁中提取有效成分而研制的一種輔助抗癌藥物，具有補(bǔ)中健脾，扶正祛邪的作用，主要用于非小細(xì)胞肺癌與各類肝癌的治療中。研究證實其與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高臨床療效，有部分報道其具有減毒增效作用[3]。但由于許多針對康萊特與化療藥物聯(lián)合減輕毒副反應(yīng)的研究樣本量較小，且試驗存在方法學(xué)問題，所得結(jié)論參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析，系統(tǒng)評價康萊特注射液聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和不良反應(yīng)，以期為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計：隨機(jī)對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，語種限中英文。②研究對象為：符合《原發(fā)性肺癌診斷》標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確診為III - IV期NSCLC患者，所有患者KPS評分≥60分，且預(yù)生存期大于3個月。③干預(yù)措施：觀察組以康萊特聯(lián)合化療，對照組單用化療。④結(jié)局指標(biāo): 近期療效(療效標(biāo)準(zhǔn)采用WHO制定的實體腫瘤近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，有效率:(CR+PR)；白細(xì)胞下降發(fā)生率；血紅蛋白下降發(fā)生率；血小板下降發(fā)生率；胃腸道反應(yīng)發(fā)生率；肝功能損害發(fā)生率；腎功能損害發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床隨機(jī)對照試驗(RCT)。②采用其他診斷標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)局指標(biāo)與本研究無關(guān)。③患者合并嚴(yán)重的心腦血管等老年性疾病，或精神障礙等疾病。④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。⑤采取其它與本研究無關(guān)的干預(yù)措施。⑥數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)。⑦其他研究者認(rèn)為應(yīng)該排除的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 策略中文數(shù)據(jù)庫使用中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、會議和博士論文等數(shù)據(jù)庫；外文數(shù)據(jù)庫使用Pubmed、The cochrane library和Embase，檢索時限均為建庫至2016年9月。檢索關(guān)鍵詞包括：康萊特、化療、晚期、非小細(xì)胞肺癌、不良反應(yīng)、Kanglaite injection、Non-small cell lung cancer、adverse effect等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)采用相應(yīng)高級檢索和自由詞檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評根據(jù) 制定好的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評價員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，由第三方解決。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入的隨機(jī)對照試驗采用改良后的Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評價，主要包括以下4 項內(nèi)容：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④撤出與退出。總分為1～7分，其中1～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 資料提取 用Note Express文獻(xiàn)管理軟件和Excel辦公軟件創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表以管理和提取研究資料。數(shù)據(jù)提取表項目包括：第一作者、發(fā)表年份和病例數(shù)；患者年齡；干預(yù)藥物名稱、療程、用法和具體給藥途徑；結(jié)局指標(biāo)等。缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)提供的軟件包Revman 5.3進(jìn)行Meta分析，當(dāng)試驗結(jié)果顯著異質(zhì)性時，使用隨機(jī)效應(yīng)模式(random effects model)；當(dāng)試驗結(jié)果無異質(zhì)性(P≥0.10，I2≤50%)時，可使用固定效應(yīng)模式。對計數(shù)資料，軟件推薦使用M-H法的比值比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間(CI)。采用倒漏斗圖用來判斷文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究 基本信息和方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果初檢索出相關(guān)文獻(xiàn)2256篇，最終納入14篇(項)RCT[4-16]，共1064例患者，其中試驗組528例，對照組536例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入的14 項RCT均對各組患者的年齡、性別等基本信息進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入的14項RCT 中，所有研究均提及“隨機(jī)”[4-17]，有3項研究報道了具體的隨機(jī)方法[5，7，10]，3項研究報道了撤出與退出情況[6，12，14]，1項研究對實施盲法作出了說明[10]，所有研究都沒有對分配隱藏進(jìn)行說明[4-17]。其中13項研究的改良Jadad評分結(jié)果為低質(zhì)量研究[4-9,11-17]，1項為高質(zhì)量研究[10]。納入研究基本信息與方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究基本信息與方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

續(xù)表

表1 納入研究基本信息與方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 近期客觀療效有14個研究[4-17](1064例病人)報告了兩組的近期客觀療效。其中試驗組528例，對照組536例。異質(zhì)性檢驗(P=0.87，I2= 0%)，14個試驗具有同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明康萊特注射液聯(lián)合化療近期客觀療效較單用化療好[OR =2.17，95%CI(1.69，2.78)，P<0.00001]，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。該研究的漏斗圖(圖3)顯示圖形存在明顯不對稱且分散，提示存在發(fā)表偏倚，研究樣本含量小。同時進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果逐一剔除任意一篇文獻(xiàn)后，總有效率均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.2.2 白細(xì)胞下降發(fā)生率有13個研究[4-8,10-17](992例病人)報告了兩組患者治療前后白細(xì)胞下降的發(fā)生率。其中試驗組492例，對照組500例。異質(zhì)性檢驗(P=0.99，I2=0%)，13個試驗具有同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明康萊特注射液聯(lián)合化療在減少化療后白細(xì)胞下降發(fā)生上較單用化療好[OR =0.38，95%CI(0.29，0.50)，P<0.00001]，兩組差異句有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

2.2.3 惡心嘔吐 有14個研究[4-17](1064例病人)報告了兩組患者化療后惡心嘔吐的發(fā)生率。其中試驗組528例，對照組536例。異質(zhì)性檢驗(P=0.36，I2=8%)，14個試驗具有同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明康萊特注射液聯(lián)合化療在減少化療后惡心嘔吐發(fā)生上較單用化療好[OR =0.51，95%CI(0.39，0.67)，P<0.00001]，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5。

2.2.4 肝功能損害 有10個研究[4，7-12，14,16-17](755例病人)報告了兩組患者化療后肝功能損害的發(fā)生率。其中試驗組373例，對照組382例。異質(zhì)性檢驗(P=0.99，I2=0%)，10個試驗具有同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗組與對照組化療后肝功能損害發(fā)生率無明顯差別[OR =0.68，95%CI(0.44，1.05)，P=0.08]，兩組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。

2.2.5 腎功能損害 有9個研究[7-12，14,16-17](673例病人)報告了兩組患者化療后腎功能損害的發(fā)生率。其中試驗組332例，對照組341例。異質(zhì)性檢驗(P=1.00，I2=0%)，9個試驗具有同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗組與對照組化療后腎功能損害發(fā)生率無明顯差別[OR =0.58，95%CI(0.24，1.41)，P=0.23]，兩組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

3 討論

肺癌是世界上死亡率第一的癌癥。目前，非小細(xì)胞肺癌治療的共識點(diǎn)，早期非小細(xì)胞肺癌(ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB期)的治療，首要選擇是外科手術(shù)完全切除。決大多數(shù)在臨床確診時是肺癌的中、晚期階段(ⅢB或Ⅳ期)，已經(jīng)失去手術(shù)根治的機(jī)會[18]。為此，國內(nèi)外腫瘤專家一直致力于非小細(xì)胞肺癌診治方面的研究，以期提高肺癌治療的療效。聯(lián)合化療是非小細(xì)胞肺癌綜合治療的主要方法之一，康萊特是一種雙相抗癌藥，具有控制腫瘤生長，提高機(jī)體免疫功能，緩解化療毒副反應(yīng)且控制癌痛的作用[19]。多項臨床研究表明晚期NSCLC化療患者使用康萊特能提高療效并減輕化療的不良反應(yīng)，但由于缺少統(tǒng)一的系統(tǒng)評價，結(jié)論尚未得到共識。故本文采用Meta分析的方法，對現(xiàn)有的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評價分析，力求為臨床提供可靠的依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示：觀察組與對照組相比能明顯提升客觀療效；在不良反應(yīng)方面，白細(xì)胞下降率，惡心嘔吐發(fā)生率觀察組均優(yōu)于對照組，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在肝損害及腎損害上則無較大差異(P>0.05)。表明康萊特聯(lián)合化療可使化療的有效率顯著提高，并能減輕化療毒副反應(yīng)，尤其是血液系統(tǒng)及消化道系統(tǒng)的不良反應(yīng)，這對改善患者的生存質(zhì)量，提高患者堅持治療的信心大有裨益。但Meta分析也有一定的局限性。首先，Meta分析納入的14個研究均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，可靠性不高；第二，只檢索了已發(fā)表文獻(xiàn)，未納入灰色文獻(xiàn)或最新的臨床試驗；第三，人工檢索電子數(shù)據(jù)庫不可避免導(dǎo)致漏檢；第四，許多納入研究隨機(jī)分組方法不清楚或不嚴(yán)謹(jǐn)，缺少盲法設(shè)計與分配隱藏，并且倒漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，這些是降低本Meta分析存證據(jù)力度的原因。然而由于國內(nèi)外對此方面的研究尚未有更詳盡的論述，并且并研究使用了有力的方法學(xué)，在很大程度上仍有重要的研究意義。

綜上，康萊特注射液配合化療對非小細(xì)胞肺癌可以明顯提高化療的療效，甚至起到相加或協(xié)同作用，并且可以明顯減輕化療造成的血液系統(tǒng)及消化道的不良反應(yīng)，其可能的機(jī)制是康萊特對腫瘤細(xì)胞耐藥性有明顯的逆轉(zhuǎn)作用[20-21]。但由于所納入研究質(zhì)量不高，需要開展嚴(yán)格設(shè)計的大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床研究來進(jìn)一步證實，具體可參照中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對照試驗報告規(guī)范[22]。故此系統(tǒng)評價的結(jié)論僅供臨床參考。