高士杰 胡曉明

上海曉明檢測(cè)技術(shù)服務(wù)有限公司 （上海 200335）

野麥畏(triallate)是具有選擇性的硫代氨基甲酸酯類除草劑，主要用于防除野燕麥草等雜草。

隨著農(nóng)藥原藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和人們環(huán)保意識(shí)的提高，要求嚴(yán)格控制農(nóng)藥產(chǎn)品中主要雜質(zhì)的種類和含量。通過對(duì)野麥畏原藥的主要雜質(zhì)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了S-(2，3，3-三氯烯丙基)乙基(異丙基)硫代氨基甲酸酯（TEITC）、S-(2，3，3-三氯烯丙基)異丙基(丙基)硫代氨基甲酸酯（TPITC）及 S-(2，3，3-三氯烯丙基)異丙基(4-甲基異戊基)硫代氨基甲酸酯（TDITC）等多個(gè)主要雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 野麥畏及其主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)

這些雜質(zhì)是由于二異丙胺原料中含有的仲胺雜質(zhì)參與生產(chǎn)反應(yīng)而產(chǎn)生的，為了更好地監(jiān)控野麥畏的生產(chǎn)過程，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全組分分析，需要合成并得到這幾個(gè)化合物的純品，因此對(duì)其合成方法進(jìn)行了研究。這幾個(gè)化合物與野麥畏結(jié)構(gòu)相似，均為硫代氨基甲酸酯類化合物，只要獲得相應(yīng)的仲胺中間體，就可采用類似野麥畏的合成工藝來制備這些化合物。文獻(xiàn)[1-2]報(bào)道了野麥畏的合成及純化工藝，該生產(chǎn)工藝在水溶液中進(jìn)行，二異丙胺與氫氧化鈉和氧硫化碳（COS）反應(yīng)生成硫代氨基甲酸酯鈉鹽中間體，再與1,1,2,3-四氯丙烯(4E)反應(yīng)得到野麥畏，流程如圖2所示。

圖2 野麥畏主要生產(chǎn)工藝流程

該工藝使用強(qiáng)堿氫氧化鈉，雖然生產(chǎn)成本大大降低，但生產(chǎn)工藝條件控制嚴(yán)格。副產(chǎn)物較多，這對(duì)于制備少量雜質(zhì)標(biāo)樣而言，并不是理想的方法。因此，使用甲苯為溶劑，以三乙胺為縛酸劑進(jìn)行反應(yīng)，制備野麥畏雜質(zhì)，工藝流程如圖3所示。

圖3 野麥畏主要雜質(zhì)的合成工藝流程

野麥畏的主要雜質(zhì)均為油狀物，且結(jié)構(gòu)相似，如果仲胺中間體的純度（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）差，則由于副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似而很難純化得到高純度產(chǎn)品，因此制備高純度仲胺是本研究的關(guān)鍵所在。

原料乙基異丙胺(1a)可以直接購(gòu)買，原料丙基異丙胺（1b）和4-甲基異戊基異丙胺（1c）則需要合成制備。仲胺的合成主要有直接N-烷基化法、醛酮還原胺化等方法，文獻(xiàn)[3]對(duì)這些方法進(jìn)行了綜述。其中，還原胺化法是制備仲胺的重要方法：伯胺與醛或酮先形成亞胺或亞胺離子中間體，再原位還原成仲胺。由于硼氫化鈉（鉀）（NaBH4，KBH4）反應(yīng)活性太高，文獻(xiàn)報(bào)道的還原試劑多采用各種改良的硼氫化試劑，代表性的試劑有NaBH3CN,NaBH4-ZnCl2,NaBH(OAc)3，NaBH4-H3BO3等，文獻(xiàn)[4]則以 NaBH4為還原劑，對(duì)不同溶劑進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)三氟乙醇是優(yōu)良的反應(yīng)溶劑。

通過對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)采用優(yōu)化的反應(yīng)方法和簡(jiǎn)易后處理工藝，僅NaBH4/甲醇還原胺化反應(yīng)體系就可以很容易地控制該反應(yīng)，不需要精餾等復(fù)雜純化過程，得到的仲胺純度在99%以上，流程如圖4所示。以仲胺為原料可以制備高純度的野麥畏雜質(zhì)。

圖4 NaBH4/甲醇還原胺化法制備仲胺的工藝流程

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及原料

1HNMR采用瑞士Bruker公司的AvanceⅢ500高分辨超導(dǎo)核磁共振譜儀測(cè)定（以CDCl3為溶劑）；99%乙基異丙胺，上海阿達(dá)瑪斯試劑有限公司；其他試劑及藥品均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 丙基異丙胺(1b)的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250 mL單口燒瓶中依次加入11 g干燥4A分子篩粉末和24 g（0.41 mol）干燥的異丙胺，攪拌冷卻至0～5 ℃，0.5 h 內(nèi)滴加 12 g（0.21 mol）干燥的丙醛，滴畢繼續(xù)保溫反應(yīng)10 h；分批加入16 g（0.42 mol）NaBH4，然后在2 h內(nèi)緩慢滴加16 mL甲醇，使內(nèi)溫保持在0～5℃，滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 h（內(nèi)溫不高于15℃）；加入乙醚，攪拌過濾除分子篩，濾液加水，高速攪拌下緩慢滴加鹽酸，冷卻使內(nèi)溫不高于25℃；調(diào)pH至3.0，使產(chǎn)物形成鹽酸鹽，滴畢繼續(xù)攪拌3 h，然后分液除有機(jī)相；水相減壓旋蒸除水及其他低沸物，向得到的丙基異丙胺鹽酸鹽中加入氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH至10.0，乙醚萃??；水洗、鹽洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，常壓蒸餾得丙基異丙胺12.3 g，其氣相色譜（GC）純度為99%，收率為59%。

1.3 4-甲基異戊基異丙胺(1c)的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250 mL單口燒瓶中依次加入12 g干燥4A分子篩粉末、45 mL無水甲醇和9.0 g（0.15 mol）干燥的異丙胺，攪拌冷卻至0～5℃，緩慢滴加 10.0 g（0.10 mol）干燥的 4-甲基-2-戊酮，滴畢繼續(xù)保溫反應(yīng) 10 h；分批加入 7.6 g（0.20 mol）NaBH4，繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜；加入乙醚，過濾除分子篩，按丙基異丙胺制備相同的后處理工藝，得到4-甲基異戊基異丙胺8.9 g，其GC純度為99%，收率為62%。

1.4 野麥畏主要雜質(zhì) TEITC(2a)、TPITC(2b)及TDITC(2c)的制備

分別以仲胺中間體乙基異丙胺（1a）、丙基異丙胺（1b）及 4-甲基異戊基異丙胺（1c）（0.05～0.06 mol）為原料，按如下相同的工藝方法制備相應(yīng)化合物。

在500 mL四口燒瓶中加入仲胺中間體及120 mL甲苯，攪拌冷卻至-15℃以下；緩慢通入過量COS氣體約19 g（0.32 mol），3 h通完并確保內(nèi)溫低于-15℃；撤去COS通氣管，改為通氮?dú)獗Ｗo(hù)，繼續(xù)低溫?cái)嚢璺磻?yīng)40 min；加入7.0 g三乙胺，攪拌30 min；控制內(nèi)溫低于-15℃，于30 min內(nèi)滴加1,1,2,3-四氯丙烯（4E）0.06～0.07 mol，滴畢繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng) 30 min；撤冷浴，升溫至10℃，攪拌反應(yīng)10 h。

反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入200 mL乙醚和150 mL水，充分?jǐn)嚢瑁忠?，有機(jī)相水洗兩次，減壓蒸餾除乙醚和甲苯，再以水蒸氣蒸餾的方式蒸除殘留的甲苯及4E，得粗品。

粗品加正己烷80 mL和活性炭3 g，回流脫色1 h，降至室溫；加 48～75 μm 硅膠 6 g，攪拌，過濾除活性炭和硅膠；無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓旋蒸除正己烷。以不同的仲胺原料，分別制得TEITC（2a）、TPITC（2b）及 TDITC（2c）純品，三者均為淺黃色油狀液體。

實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果見表1。核磁氫譜結(jié)果如下：

TEITC：δ=4．10 ～4．54 (m，1H)；δ=4．16(s，2H)；δ=3．30～3．34(q，2H)；δ=1．21～1．22(d，9H)。

TPITC：δ=4．09 ～4．48(m，1H)；δ=4．16(s，2H)；δ=3．13～3．19(m，2H)；δ=1．62～1．68(m，2H)；δ=1．20～1．22(d，6H)；δ=0．90～0．93(t，3H)。

TDITC：δ=3．95 ～4．15 (m，1H)；δ=4．12 ～4．13(d，2H)；δ=3．39～3．45(m，1H)；δ=1．50～1．60(m，2H)；δ=1．27～1．45(m，6H)；δ=1．15～1．25(m，4H)；δ=0．90～1．00(m，6H)。

表1 野麥畏主要雜質(zhì)制備實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果

2 結(jié)果與討論

本研究主要目的是以NaBH4/甲醇為還原胺化反應(yīng)體系，采用優(yōu)化的反應(yīng)條件及簡(jiǎn)易后處理工藝，制備仲胺中間體以及相應(yīng)的野麥畏主要雜質(zhì)，因此未對(duì)收率進(jìn)行詳細(xì)優(yōu)化。從反應(yīng)收率及產(chǎn)物純度來看，制備工藝穩(wěn)定。

在制備高純度樣品，特別是油狀化合物時(shí)，特殊的精餾手段或柱層析是常用的提純方法；本研究并未經(jīng)過這些復(fù)雜的純化方法，而是通過優(yōu)化反應(yīng)及后處理工藝得到了高純度的仲胺中間體及野麥畏主要雜質(zhì)，可用于較大規(guī)模制備該類化合物。

仲胺中間體的純度對(duì)最終野麥畏雜質(zhì)純度的影響極大，實(shí)驗(yàn)嘗試用N－烷基化法合成仲胺，用磺酸酯或鹵代烴與過量的伯胺反應(yīng)，如圖5所示。

圖5 N-烷基化法制備仲胺的工藝流程

實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，第二步反應(yīng)溫度較高，由于異丙胺沸點(diǎn)低，需要使用加壓釜。該法反應(yīng)收率低，有大量副產(chǎn)物生成，原料異丙胺也大量剩余，這導(dǎo)致普通的后處理工藝無法得到仲胺純品。N－烷基化法的合成和純化工藝往往由于底物的不同需要進(jìn)行詳細(xì)的優(yōu)化，因此并不是高效合成仲胺的最佳選擇。

相比較，醛酮還原胺化法反應(yīng)的選擇性高，工藝方法對(duì)底物結(jié)構(gòu)不敏感，但對(duì)于底物醛或者酮，在操作工藝上還是有些不同。

正如實(shí)驗(yàn)部分描述的那樣，采用酮的還原胺化法制備4－甲基異戊基異丙胺，只要控制好溫度，向干燥分子篩、無水甲醇和異丙胺的混合物中緩慢滴加4－甲基－2－戊酮即可。但同樣操作方法用于丙醛制備丙基異丙胺，產(chǎn)物中則有很多副產(chǎn)品，主要為叔胺副產(chǎn)物?？梢姡┗钚蕴?，仲胺產(chǎn)物很容易進(jìn)一步反應(yīng)生成叔胺，發(fā)生的副反應(yīng)如圖6所示。

圖6 丙基異丙胺制備過程中的副反應(yīng)

解決方案是提高伯胺的用量至2．0倍量，在制備亞胺過程中不再加入甲醇，這個(gè)改變使丙醛充分反應(yīng)生成單一亞胺中間體（見圖4），而不再生成圖6所示的副產(chǎn)物1，從而使還原產(chǎn)物丙基異丙胺的純度達(dá)到99%以上。

其他的后處理過程：鹽酸處理可以使過量的異丙胺及生成的仲胺產(chǎn)物成鹽，并使NaBH4徹底水解；乙醚萃取可以除去不與鹽酸成鹽的雜質(zhì)；水相旋干可除去甲醇溶劑及其他低沸點(diǎn)副產(chǎn)物；調(diào)節(jié)酸堿性使仲胺產(chǎn)物及過量的異丙胺變成游離胺并溶于乙醚；常壓蒸餾除異丙胺及乙醚，由于二者與產(chǎn)品沸點(diǎn)差異很大，很容易除去。反應(yīng)本身副反應(yīng)很少，經(jīng)過上述后處理，仲胺純度可達(dá)99%以上。為減少蒸餾過程的產(chǎn)物損失，若殘留少量乙醚溶劑，由于不影響后續(xù)反應(yīng)，也不必完全除去。

3 結(jié)語

本研究制備了高純度的野麥畏原藥3個(gè)主要雜質(zhì)（TEITC，TPITC和TDITC），為野麥畏原藥生產(chǎn)反應(yīng)的控制和全組分分析工作提供了有力支持。醛酮還原胺化法是制備高純度仲胺的有效方法，本研究提供了詳細(xì)的制備及實(shí)驗(yàn)室后處理純化工藝。仲胺中間體繼續(xù)反應(yīng)制備了高純度的野麥畏雜質(zhì)，解決了由于副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似而難以純化的難題，可用于較大規(guī)模制備該類化合物，也可為工業(yè)生產(chǎn)提供一定參考。