張明，李莉，陳東生，黃雪柔，石 夢，陳嘉瑤，安瓊

（南京醫(yī)科大學康達學院，江蘇 連云港222000）

瑞博西尼（Ribociclib，LEE011），商品名 Kisqali，化學名琥珀酸7-環(huán)戊基-N，N-二甲基-2-{[5-（哌嗪-1-基）- 吡啶 -2- 基]氨基}-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6- 羧酰胺，是瑞士諾華制藥有限公司研發(fā)的口服新分子實體[1]。瑞博西尼獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評”地位，基于3期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心全球注冊臨床研究（MONALEESA-2）的數據，于2017年3月17日被FDA正式批準聯(lián)合來曲唑用于治療絕經后女性激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期或者轉移性乳腺癌的治療[2]。這是繼美國輝瑞制藥有限公司的帕博西尼（Palbociclib，PD-0332991）之后第二個CDK4/6抑制劑。作為瑞博西尼的主要骨架部分的2-氯-7-環(huán)戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其合成依然是難點，路線長且價格昂貴，最終導致瑞博西尼的高成本。

目前已有文獻報道四種合成路徑可以得到該目標化合物。第一種合成方法[3]如Scheme1所示，5-溴-2，4-二氯嘧啶與環(huán)戊胺經過親核取代反應生成化合物2，隨后與2-丙炔-1-醇發(fā)生鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應得到化合物3，在堿性條件下環(huán)化得到化合物4，在MnO2以及NaCN的條件下經過中間體5，隨后二甲胺對化合物5進攻得到目標化合物，四步合成步驟總收率為22%。

Scheme 1

合成路線二[4]相對于路線一，采用3，3-二乙氧基丙炔代替了2-丙炔-1-醇與化合物5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺發(fā)生鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應，生成的化合物隨后經過環(huán)化、脫保護基團、氧化、與二甲基胺脫水四步反應得到目標化合物，六步合成步驟總收率為 17%（Scheme 2）。

Scheme 2

路線三[5]相對于路線二，采用銅催化劑代替價格昂貴的鈀催化劑，新合成路線一步完成了Sonogashira偶聯(lián)和成環(huán)反應，生成化合物（2-氯-7-環(huán)戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基）甲醇。在最后成酰胺的步驟中，去除了毒性較大的氰化鈉，采用酰氯與二甲基胺直接反應，五步合成步驟總收率為43%（Scheme 3）。

Scheme 3

路線四[5]相對于路線一和路線三，避免了使用價格昂貴的鈀催化劑，偶聯(lián)和成環(huán)在銅催化下一步完成，但收率較路線三中低了許多，最后成酰胺的步驟參照路線三進行，四步合成步驟總收率為32%（Scheme4）。

Scheme 4

在綜合上述研究結果和查閱相關文獻[6-8]后，我們以5-溴-2，4-二氯嘧啶和環(huán)戊胺為起始物料，在N，N'-二異丙基乙胺的作用下生成化合物5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺，隨后在鈀催化的作用下，與2-氟-N，N-二甲基丙烯酰胺發(fā)生Heck和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)得到目標化合物（Scheme5）。該路線避免使用毒性大的氰化鈉、偶聯(lián)試劑HBTU、揮發(fā)性和腐蝕性都很強的氯化亞砜，同時又避免了多步操作帶來的副反應，成本更低，合成路線如下：

Scheme 5

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

所有試劑和溶劑均購于試劑公司，未經進一步純化直接使用。GF254高效薄層層析板及柱層析硅膠（200～300目，青島海洋化工廠）。

核 磁 共 振 儀 （Bruker AV500（1H：500MHz，13C：125MHz）;XT-4B控溫型數字顯微熔點儀。

1.2 合成方法

1.2.1 5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備

在裝有100 mL乙酸乙酯的反應瓶中，攪拌狀態(tài)下依次加入 5- 溴 -2，4- 二氯嘧啶（22.80 g，100 mmol）、N，N'-二異丙基乙胺（22.80 g，120 mmol）和環(huán)戊胺（22.80 g，110 mmol），室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全后，將反應液倒入1 L的石油醚中，析出大量固體，過濾，所得固體采用400 mL溶劑（石油醚∶乙酸乙酯=10∶1）進行重結晶，過濾得類白色固體23.90 g，收率86.4%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ 8.09（s，1H），5.46（s，1H），4.42（m，1H），2.19-2.07（m，2H），1.81-1.61（m，4H），1.53-1.41 （m，2H）.13CNMR （125 MHz，CDCl3）δ159.4，159.0，156.2，103.0，53.2，33.1，23.7.m.p.:95℃～96℃。

1.2.2 2-氯-7-環(huán)戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3]嘧啶-6-甲酰胺的制備

氮氣氣氛下，將5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺（22.10 g，80 mmol）加至 150 mL甲苯中，室溫條件下依次加入2-氟-N，N-二甲基丙烯酰胺 （10.50 g，90 mmol）、三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2（dba）3，1.47 g，1.6 mmol）、乙酸鈉（NaAc，0.53 g，6.4 mmol）和 1，2- 雙（二苯基膦）乙烷（DPPE，1.28 g，3.2 mmol）。將上述反應溶液升溫至60℃攪拌反應4 h后，升溫至80℃繼續(xù)攪拌反應6 h，TLC檢測反應完全，停止加熱。降至室溫后減壓濃縮干，柱層析后得白色固體20.1 g，產率72.6%。1HNMR（500 MHz，CDCl3）δ8.77（s，1H），6.51（s，1H），4.93-4.77（m，1H），3.15（s，3H），3.07（s，3H），2.40-2.25（m，2H），2.13-1.95 （m，4H），1.75-1.55 （m，2H）.13CNMR（125 MHz，CDCl3）δ 163.4，153.7，152.2，151.9，135.6，117.2，99.8，58.0，39.3，35.2，31.1，24.9.m.p.:105℃～106℃。

2 結果與討論

本文研究了一種兩步反應制備瑞博西尼的重要中間體2-氯-7-環(huán)戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3]嘧啶-6-甲酰胺的新方法。在該中間體的合成過程中，我們對現(xiàn)有方法進行了較大改進，在5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺合成過程中，采用重結晶的方法有效提高了產品的純度。此外，分子間同時發(fā)生Heck和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應，促使中間體合成路線縮短，總收率達到62.7%。相比現(xiàn)有的技術，本方法具有原料易得、工藝簡潔和收率高等特點，有利于該原料的工業(yè)化生產。