陳甡

摘 要：β-二羰基氟硼類化合物因其光學(xué)性質(zhì)的可調(diào)節(jié)性而在熒光探針的研究中備受關(guān)注。尤其最近十年，對(duì)其光學(xué)性質(zhì)的進(jìn)一步研究，使得它在熒光探針的研究更加深入。文章介紹了該類化合物的有效合成方法，綜述了其在熒光探針領(lǐng)域的應(yīng)用，并對(duì)其前景進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：合成；熒光探針；應(yīng)用

中圖分類號(hào)：TQ263.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：2095-2945（2018）26-0030-03

Abstract： β-dicarbonyl fluorocarbons have attracted much attention in the study of fluorescent probes because of their adjustable optical properties. Especially in the last decade， the further study of its optical properties makes it more in-depth in the study of fluorescent probes. In this paper， the effective synthesis methods of these compounds are introduced， their applications in the field of fluorescent probes are reviewed， and their prospects are prospected.

Keywords： synthesis； fluorescence probe； application

1 概述

有機(jī)硼類化合物因其可調(diào)節(jié)的光學(xué)性質(zhì)而在化學(xué)傳感、生物標(biāo)記、生物成像、有機(jī)光電二級(jí)管等領(lǐng)域的研究中備受關(guān)注[1，2]。其中β-二羰基氟硼類化合物（BF2bdks）由于其具有大的雙質(zhì)子吸收截面、高熒光量子產(chǎn)率、較大的摩爾吸光系數(shù)、在近紫外區(qū)域的可調(diào)節(jié)吸收以及分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，從而展現(xiàn)了更令人期待的研究前景。1924年，Morgan和Tunstall對(duì)其進(jìn)行了首次報(bào)道[3]，但并未引起關(guān)注，直到近年來(lái)，才因其強(qiáng)烈的熒光性質(zhì)及其可調(diào)節(jié)性再度進(jìn)入人們的視野。因此，β-二羰基氟硼類化合物在熒光探針領(lǐng)域的應(yīng)用研究取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。本文將適當(dāng)?shù)亟榻Bβ-二羰基氟硼類化合物的經(jīng)典合成方法及其在熒光探針領(lǐng)域的應(yīng)用。

2 β-二羰基氟硼類化合物的合成

β-二羰基氟硼類化合物因其廣泛的應(yīng)用而備受重視，所以其有效高產(chǎn)率的合成就更為重要。其基本骨架β-二羰基化合物（bdks）的經(jīng)典的合成方法是克萊森縮合法，如圖2所示。通常是由一種酯和相應(yīng)的羰基類化合物在NaH這類強(qiáng)堿的作用下進(jìn)行制備。此法方便，產(chǎn)物易得。產(chǎn)物與三氟化硼在無(wú)水二氯甲烷這類非羰基類溶劑存在的條件下，高產(chǎn)率地合成β-二羰基氟硼類化合物。

3 β-二羰基氟硼類化合物在熒光探針?lè)矫鎽?yīng)用

基于β-二羰基氟硼類化合物在溶液及固態(tài)條件下所展示出的強(qiáng)烈的熒光性質(zhì)，并且它能夠根據(jù)對(duì)分子聚合物的構(gòu)筑及外部環(huán)境變化的敏感性而進(jìn)行熒光發(fā)射的調(diào)節(jié)，使得其在熒光探針和光電子設(shè)備等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[4-6]。

3.1 基于β-二羰基氟硼類化合物聚合物的氧氣探針

光學(xué)氧氣探針是通過(guò)探針?lè)肿优c被測(cè)物氧氣發(fā)生特異性相互作用，從而使分子的發(fā)光強(qiáng)度、分子壽命等光學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，從而達(dá)到檢測(cè)的目的。螯合的二氟化硼單元可以限制分子內(nèi)芳香羰基部分的扭轉(zhuǎn)，在剛性環(huán)境中產(chǎn)生弱的磷光，而磷光對(duì)氧氣極其敏感，因此將β-二羰基氟硼耦合到普通的生物聚合物聚乳酸（PLA）上，所形成的聚合物BF2dbmPLA可以用于氧氣探針。BF2dbmPLA具有單組份、易加工，發(fā)射強(qiáng)烈的熒光，對(duì)溫度敏感的遲滯熒光及對(duì)氧氣敏感的室溫磷光（RTP）等特點(diǎn)。BF2dbmPLA在二氯甲烷溶液中具有高熒光量子產(chǎn)率，吸收峰為λ=397nm，發(fā)射峰為λem=436nm。在固態(tài)條件下，BF2dbmPLA隨著聚合物分子質(zhì)量的增加，顯示出了從綠色光到藍(lán)色光發(fā)射的趨勢(shì)[7]。在氧氣的存在下，BF2dbmPLA在其玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg=52℃）以下展示出了強(qiáng)烈的綠色磷光和長(zhǎng)達(dá)170ms的壽命，在該溫度以上，并未顯示磷光。當(dāng)BF2dbmPLA通過(guò)納米沉淀法制成粒徑小于100nm的納米顆粒時(shí)，即使在水分散系中仍然保留了強(qiáng)烈的藍(lán)光熒光和大約200ms的長(zhǎng)壽命[8]。BF2dbmPLA納米顆粒在水分散系中較強(qiáng)的光學(xué)性質(zhì)及良好的穩(wěn)定性也有助于生物成像、光力學(xué)治療等領(lǐng)域。

而在β-二羰基氟硼骨架中引入碘原子更能增加體系穿越的效率[9]。不同分子量的聚合物BF2dbm（I）PLA（P1=2700Da，P2=7300Da，P3=17600Da）在溶液中具有相似的吸收波長(zhǎng)（λabs=406nm）和發(fā)射波長(zhǎng)（λem～435nm），但是卻沒(méi)有磷光。BF2dbm（I）PLA膜具有可調(diào)節(jié)的雙發(fā)射特性。而且隨著分子量的增加其固態(tài)的熒光光譜逐漸藍(lán)移。在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，BF2dbm（I）PLA RTP根據(jù)分子量的變化其最大發(fā)射

波長(zhǎng)范圍為λem=523-535nm，壽命范圍為在4.50-4.06ms。這種聚合物材料的穩(wěn)定的藍(lán)色熒光和長(zhǎng)壽命的綠色室溫磷光雙發(fā)光的可測(cè)性適用于比率式氧氣探針。

Samonina-Kosicka 等人也合成了類似的含溴、碘的β-二羰基氟硼類聚交酯聚合物，這類聚合物同樣具有熒光和RTP雙發(fā)射的性質(zhì)，所以也成功地用于氧氣傳感進(jìn)而細(xì)胞成像等領(lǐng)域[10]。

Fraser小組通過(guò)改變芳香性共軛鏈或者變換芳環(huán)上的取代基來(lái)研究其光學(xué)性質(zhì)[11]?；趯?duì)氧的敏感性和易成像的特點(diǎn)，這些材料產(chǎn)生了熒光和長(zhǎng)效的磷光。其中從BF2nbm（H）PLA到BF2nbm（I）PLA，RTP發(fā)生紅移，強(qiáng)度相應(yīng)增加，而發(fā)光壽命卻大幅降低。BF2nbm（Br）PLA的納米顆粒顯示了平衡的熒光及RTP強(qiáng)度，和相對(duì)長(zhǎng)的RTP壽命（～12.3ms）。因此，可以通過(guò)BF2nbm（Br）PLA納米顆粒的壽命和比率式檢測(cè)碼檢測(cè)氧氣。帶有強(qiáng)烈的RTP發(fā)射和短壽命（～1.7ms）的BF2nbm（I）PLA的納米顆粒適用于氧氣水平在0%-100%的比率式氧氣探針。

基于β-二羰基氟硼類化合物聚合物不僅能夠?yàn)榘l(fā)光體提供一個(gè)剛性環(huán)境，有效抑制發(fā)光體的非輻射衰變，提高磷光發(fā)光效率，而且具備較好的生物相容性，所以基于β-二羰基氟硼類化合物聚合物適用于氧氣探針領(lǐng)域。

3.2 基于β-二羰基氟硼類化合物超分子聚合物的氧氣探針

2016年Wang等人報(bào)道了第一例基于含脲基嘧啶酮超分子納米顆粒的比率式氧氣探針[12]。該脲基嘧啶酮超分子聚合物是由小分子單體通過(guò)微弱的非共價(jià)鍵氫鍵堆積而成。與單組分的聚合物材料不同，這種聚合物探針由對(duì)氧氣敏感的磷光顯示體、對(duì)氧氣不敏感的熒光體和基本的骨架等多種組分組成。這些組分通過(guò)氫鍵組裝成平均直徑為60nm的納米顆粒。這種納米探針，隨著氧氣水平的增加，其熒光光譜幾乎是不變的，而RTP強(qiáng)度和壽命卻大幅下降，是一種高敏感度的比率式氧氣探針。

3.3 基于β-二羰基氟硼類化合物的近紅外探針

2009年，Anna Moore等報(bào)道了配合物1作為近紅外成像探針對(duì)不溶性β-淀粉樣蛋白聚集體進(jìn)行體外檢測(cè)的作用以及對(duì)19個(gè)月的野生鼠和轉(zhuǎn)基因鼠在體內(nèi)進(jìn)行區(qū)別[13]。β-淀粉樣蛋白是老年癡呆癥的病理學(xué)的標(biāo)志，而基于β-二羰基氟硼類化合物對(duì)于姜黃色素的近紅外發(fā)射光譜特性，使其成為近紅外成像的合適選擇。配合物1與β-淀粉樣蛋白聚集體顯示了高度的相似性，在血清中相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性及與白蛋白的微弱的相互作用。當(dāng)λex=640nm，配合物1在二氯甲烷和甲醇溶液中時(shí)，發(fā)射波長(zhǎng)分別為λem=681nm和λem=760nm，而在磷酸鹽緩沖液中時(shí)，發(fā)射峰發(fā)生了紅移，為λem=805nm，且熒光強(qiáng)度較低。所以，當(dāng)與β-淀粉樣蛋白聚集體發(fā)生相互作用時(shí)，它的發(fā)射光譜發(fā)生了90nm的藍(lán)移（從805nm到715nm），熒光強(qiáng)度加強(qiáng)了70倍，可能由于疏水性的β-淀粉樣蛋白聚集體中加入了配合物1。但β-二羰基氟硼類化合物對(duì)于可溶性的β-淀粉樣蛋白聚集體卻沒(méi)有明顯的作用，作者近來(lái)又對(duì)該配合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，合成了配合物1b，在體內(nèi)近紅外成像中，配合物1b能夠區(qū)別4個(gè)月大的野生鼠和轉(zhuǎn)基因鼠，4個(gè)月恰恰是可溶性β-淀粉樣蛋白以可溶性的狀態(tài)存在[14]。所以基于β-二羰基氟硼類化合物的近紅外探針對(duì)于老年癡呆中的β-淀粉樣蛋白的檢測(cè)，對(duì)生物體疾病的預(yù)防及及時(shí)發(fā)現(xiàn)具有重大意義。

4 展望

綜上所述，近幾年來(lái)β-二羰基氟硼類化合物的熒光性質(zhì)研究已取得了較快的發(fā)展，并在生物醫(yī)療等領(lǐng)域展現(xiàn)出了重要作用。預(yù)計(jì)今后該方面的研究熱點(diǎn)可能集中在以下幾個(gè)方面：（1）β-二羰基氟硼類化合物結(jié)構(gòu)的變化對(duì)熒光性質(zhì)的影響，豐富熒光探針的構(gòu)建材料及提高靈敏度；（2）外部刺激對(duì)β-二羰基氟硼類化合物熒光性質(zhì)的影響，從而研究出穩(wěn)定性更高的熒光探針基底材料；（3）基于β-二羰基氟硼類化合物的氧氣探針在預(yù)防生物體疾病方面有更廣泛的應(yīng)用。預(yù)計(jì)在未來(lái)的十年里，β-二羰基氟硼類化合物在生物領(lǐng)域中的實(shí)際應(yīng)用將會(huì)取得更大的突破。

參考文獻(xiàn)：

[1]G. Ulrich， R. Ziessel， A. Harriman， Angew， Chem. Int， Ed. 47（2008）：1184-1201.

[2]N. Boens. V. Leen， W. Dehaen， Chem. Soc. Rev. 41（2012）：1130-1172.

[3]G. T. Morgan， R. B. Tunstall， J. Chem. Soc， 125（1924）：1963-1967.

[4]C.A. DeRosa， J. Samonina-Kosicka， Z. Fan. H. C. Hendargo. D.H. Weitzel， G.M. Palmer， C. L. Fraser， Macromolecules 48（2015）：2967-2977.

[5]C.A. DeRose， M. Kolpaczynska， C. Kerr， M.L. Daly， W.A. Morris， C.L. Fraser， ChemPlusChem 82（2017）：399-406.

[6]C.-T. Poon， D. Wu. W.H. Lam， V.W.-W， Yam. Angew. Chem. Int. Ed. 54（2015）：10569-10573.

[7]G. Zhang， S.E. Kooi， J.N. Demas， C.L. Fraser， Adv. Mater. 20 （2008）：2099-2104.

[8]A. Pfister， G. Zhang， J. Zareno， A. F. Horwitz， C.L. Fraser， ACS Nano 2 （2008）：1252-1258.

[9]G. Zhang， G.M.. Palmer， M.W. Dewhirst， C.L. Fraser， Nat. Mater. 8（2009）：747-751.

[10]J. Samonina-Kosicka， C.A. DeRosa， W.A. Morris， et al. Macro. 47（2014）：3736-3746.

[11]C.A. DeRosa， S.A. Seaman， A.S. Mathew， CM. Gorick， Z. Fan， J. N. Demas， S.M. Peirce， C.L. Fraser， ACS Sens. 1（2016）：1366-1373.

[12]R.-F. Wang， H.-Q. ：Peng， P.-Z. Chen， L.-Y. Niu， J.-F. Gao， L.-Z. Wu， C.-H. Tung， Q.-Z. Yang， Adv. Funct. Mater. 26（2016）：5419-5425.

[13]C. Ran， X. Xu， S.B. Raymond， B.J. Ferrara， K. Neal， B.J. Bacskai， Z. Medarova， A. Moore， J.Am. Chem. Soc. 131（2009）：15257-15261.

[14]X. Zhang， Y. Tian， Z. Li， X. Tian， H. Sun， H. Liu， A. Moore， C. Ran， J.Am. Chem. Soc. 135（2013）：16397-16409.