倪鳳媛 李青山 劉蘭芳 李冠英

摘 要：目的 探討復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的首發(fā)轉(zhuǎn)移模式和預(yù)后的影響因素。方法 研究2013 年 1 月1日～2015 年6月31日我院收治的病理診斷的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者75例，對其首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式和影響其預(yù)后確診年齡、復(fù)發(fā)年齡、部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、HER-2狀況、激素受體情況和轉(zhuǎn)移器官部位數(shù)目、治療手段的相關(guān)因素進行回顧性分析。結(jié)果 最常見腫瘤轉(zhuǎn)移部位為骨轉(zhuǎn)移25例（33.33%），其次為肺轉(zhuǎn)移17例（22.67%）。單因素分析顯示，首次轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、HER-2情況及治療手段和預(yù)后相關(guān)（P<0.05）。多因素分析顯示，首次轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、HER-2情況、治療手段是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者預(yù)后的獨立影響因素（P<0.05）。結(jié)論 乳腺癌患者術(shù)后首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位常常為骨轉(zhuǎn)移，其次為肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移。HER-2情況、首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移器數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、治療手段是影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的獨立預(yù)后因素。

關(guān)鍵詞：乳腺惡性腫瘤；預(yù)后；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌

中圖分類號：R737.9 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.001

文章編號：1006-1959（2018）12-0001-05

Abstract：Objective To investigate the influencing factors of the first metastatic pattern and prognosis of patients with recurrent metastatic breast cancer.Methods 75 patients with recurrent metastatic breast cancer diagnosed from January 1，2013 to June，31，2015 were studied for their first recurrence and metastasis patterns，and their age，recurrence age，location，lymph node metastasis，and HER-2 status.The factors related to hormone receptors，number of metastatic organs，and treatment methods were analyzed retrospectively. Results The most common tumor metastasis site was bone metastasis in 25 cases（33.33%），followed by lung metastases in 17 cases （22.67%）.Univariate analysis showed that the number of first metastatic sites，number of lymph node metastases，HER-2 status， treatment methods，and prognosis were related（P<0.05）.Multivariate analysis showed that the number of first metastatic sites，lymph node metastasis，HER-2 status，and treatment were independent predictors of prognosis in patients with recurrent metastatic breast cancer（P<0.05）.Conclusion The first recurrence and metastasis site of breast cancer patients is usually bone metastasis，followed by lung metastasis and liver metastasis.The HER-2 condition，number of first recurrence metastases，number of lymph node metastases， and treatment methods are independent prognostic factors in patients with recurrent metastatic breast cancer.

Key words：Malignant tumor of mammary gland；Prognosis；Recurrence and metastasis of breast cancer

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，每年新發(fā)乳腺癌患者約25萬[1]。大部分患者在初次診斷時為早期乳腺癌，經(jīng)過積極的治療后仍有30%～40%的機率出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 約4%～6%的患者在診斷時有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。目前，對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者初次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的模式及預(yù)后及生存率的研究較少。本研究為回顧性研究，選取承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科自2013年1月～2015年6月首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位明確及臨床病理資料詳細(xì)的乳腺癌患者95例， 并對這些復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位的模式、臨床病理資料與預(yù)后情況進行了分析，為改善并提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的有效治療提供可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1材料與方法

1.1研究對象 本研究選取了河北省承德市承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科自2013年1月1日～2015年6月31日收治的病理診斷明確的首發(fā)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者共95例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原始資料中其確診年齡、復(fù)發(fā)年齡、腫瘤大小及位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、激素受體情況、HER-2情況明確首發(fā)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌；②如果同一患者多次住院，僅納入1次；③全部死亡患者的死因均為乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除兩處及以上原發(fā)腫瘤的患者；②臨床資料或病理信息記載不完整。剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)、病理資料不詳?shù)牟±笆гL患者，最后共有75例患者納入資料分析。

1.2隨訪 ①隨訪起點：以患者的首次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時間為起點，對納入標(biāo)準(zhǔn)的患者依次進行隨訪，每位患者至少隨訪1次。②隨訪方式：住院治療、電話隨訪或門診隨訪。③隨訪終點即為隨訪截止時間（2017 年6月31日）或是死亡、失訪日期。④隨訪內(nèi)容：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后情況，即復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后生存期。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存期是指從出現(xiàn)任一部位或器官的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移至因乳腺癌死亡或末次隨訪的時間。⑤復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：患者的臨床檢查或組織學(xué)提示患者第一次出現(xiàn)的同側(cè)乳腺、胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。⑥轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)： 患者第一次出現(xiàn)并且經(jīng)過相關(guān)影像學(xué)檢查等診斷的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3觀察指標(biāo) 分析患者臨床病理資料（包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、HER-2狀態(tài)、首發(fā)部位、首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移個數(shù)、激素受體、確診年齡、復(fù)發(fā)年齡、治療手段）和復(fù)發(fā)生存時間的相互關(guān)系，并將各有關(guān)因素的資料進行量化賦值。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件包對相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。從第一次出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間開始計算患者的生存時間，生存曲線則通過生存分析中的 Kaplan- Meier法生成同時應(yīng)用 Log-rank檢驗法進行比較，對有統(tǒng)計學(xué)意義的對象進行多因素分析。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1隨訪情況 訪問截止時間2017年6月31日，共訪的患者95例，其中10例患者因病理資料不詳，剔除隨訪；2例男性患者，因數(shù)據(jù)量少，不具有代表性，不納入分析； 1例第二原發(fā)腫瘤（肺癌），予以剔除；失訪7例，失訪率7.37%；全部死亡患者死因皆為乳腺癌復(fù)發(fā)。

2.2一般資料 全部的隨訪患者為女性患者，首次確診患者年齡在27～80歲，其確診中位年齡為48歲，發(fā)病的高峰年齡集中在41～55歲，共39例（52.00%）。 首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者年齡介于30～86歲，其中位年齡53歲，首發(fā)轉(zhuǎn)移的高峰年齡在46～60歲之間，共38例（50.67%），見表1。

2.3復(fù)發(fā)生存時間分布 對納入研究患者的復(fù)發(fā)生存時間進行分析：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時間最短為1個月，最長為49個月，中位生存時間為23個月，見圖1。

2.4首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位模式分析 75例首發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或單發(fā)器官轉(zhuǎn)移患者人數(shù)為33例（44.00%），多發(fā)轉(zhuǎn)移患者人數(shù)為42例（56.00%）。在首次局部復(fù)發(fā)或單發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，局部復(fù)發(fā)或單發(fā)轉(zhuǎn)移部位主要以骨轉(zhuǎn)移最為常見，12例（16.00%），其次為局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，分別為5例（6.67%）、4例（5.33%）、4例（5.33%）。在首次多發(fā)轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)伴轉(zhuǎn)移的患者中，同樣以骨轉(zhuǎn)移最為常見，25例（33.33%），其次為以包含胸壁轉(zhuǎn)移，15例（20.00%）。

2.5對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者復(fù)發(fā)后生存期影響因素進行的生存分析 以研究對象的第一次出現(xiàn)任何部位的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為研究時間點，對全部75例患者的預(yù)后進行統(tǒng)計分析。

2.5.1影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者復(fù)發(fā)后生存期的 Cox 單因素 本研究選取可能8個可能影響乳腺癌患者的復(fù)發(fā)生存時間的相關(guān)因素，這8個因素包括確診時年齡、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時年齡、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)腫瘤的位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、激素情況以及 HER-2情況、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移累及的器官數(shù)、治療手段并對其進行 Log-Rank單因素分析。分析結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，HER-2 狀態(tài)以、首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目以及治療手段是影響轉(zhuǎn)移生存時間的顯著因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 而確診年齡、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時年齡、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)腫塊位置、激素受體情況對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)后生存期無影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2～圖5。

2.5.2影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌復(fù)發(fā)后生存期的Cox多因素分析 采用單因素分析中對乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)后有影響的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目，HER-2狀態(tài)進行COX多因素分析。結(jié)果表明，上述三個因素是影響乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存期的獨立危險因素，見表3。

3討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，且發(fā)病率逐年上升，近年來，隨著人們生活水平的提高，對乳腺惡性腫瘤的認(rèn)識的增高以及多種治療手段的綜合應(yīng)用，早期乳腺癌的5年生存率較前明顯升高，死亡率隨之下降。但腫瘤的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是乳腺癌患者的重要死亡原因，對乳腺癌患者的首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式的分析和對影響轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的預(yù)后的因素的研究顯得尤為重要。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)，HER-2狀態(tài)以及首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)是影響乳腺癌轉(zhuǎn)移生存時間的3個顯著因素。

對乳腺癌患者的首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式研究中，F(xiàn)errero等[3]研究提示乳腺癌最常見的腫瘤轉(zhuǎn)移部位為骨轉(zhuǎn)移，約40%患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。本研究同樣顯示最常見的腫瘤轉(zhuǎn)移部位為骨轉(zhuǎn)移25例，約占比例33.33%，其次為肺轉(zhuǎn)移17例，約占比例22.67%。 與文獻[3]結(jié)果相一致。

乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直是評價其預(yù)后的重要因素?；颊叩纳鏁r間、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險、首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間以及治療療效都與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移數(shù)目密切相關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況被認(rèn)為是影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存時間的獨立因素[4， 5]。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響乳腺癌患者轉(zhuǎn)移生存時間的重要因素之一，與文獻報道相一致。HER-2陽性常意味著乳腺癌的惡性程度較高，復(fù)發(fā)風(fēng)險高，治療效果不佳，對放療和全身化療相對不敏感[6]。靶向治療是影響HER-2陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者生存時間的獨立預(yù)后因素[7]。在本研究中顯示HER-2陽性是影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的獨立危險因素之一，與研究結(jié)果相一致。因此，對于HER-2陽性的患者在排除經(jīng)濟因的情況下外，盡量應(yīng)用分子靶向治療。另有研究顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時間與首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目具有相關(guān)性[8]。在本研究顯示，多個器官轉(zhuǎn)移數(shù)目的患者和單個轉(zhuǎn)移器官數(shù)目患者相比，其生存時間更短， 與文獻報道一致，因此，首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目較少的患者可獲得較長的生存期。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，病灶轉(zhuǎn)移未危機生命情況下可以應(yīng)用內(nèi)分泌治療[9] 。本研究結(jié)果顯示，晚期乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療可以延長患者生存時間，是影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時間的獨立危險因素。

另外，乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位[10]、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目占清掃總數(shù)的百分比[11-13]、靶向治療患者預(yù)后具有相關(guān)性。單純骨轉(zhuǎn)移患者比其他單部位轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后要好[14]， 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目占清掃總數(shù)的百分比能顯著影響轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的預(yù)后，甚至可能優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目[15]，接受靶向治療患者預(yù)后優(yōu)于未接收靶向治療患者[16]，此次研究隨訪病例數(shù)目較少，部分患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目數(shù)據(jù)不詳，且極少數(shù)患者接受靶向治療，未行相關(guān)分析，可納入后續(xù)進一步的研究。

綜上所述，乳腺癌患者主要首發(fā)轉(zhuǎn)移部位為骨轉(zhuǎn)移，其次為肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。而HER-2陰性、單個器官轉(zhuǎn)移、小于4個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是延長復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存時間的獨立預(yù)后因素。

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收稿日期：2017-12-19；修回日期2018-1-11

編輯/李樺