張軼雯 方羅 鐘里科 鄭燁嬌 潘宗富 黃萍

摘 要 目的：了解貝伐珠單抗在抗腫瘤治療中的應(yīng)用情況，以促進該藥的臨床合理使用。方法：回顧性收集2011年1月-2015年12月我院接受貝伐珠單抗治療的265例腫瘤患者的病歷資料，對患者的腫瘤類型、貝伐珠單抗的臨床地位、治療方案、用藥次數(shù)、治療周期進行統(tǒng)計和分析，計算主成分參數(shù)并進行主成分分析和聚類分析。結(jié)果：265例患者共涉及18類惡性腫瘤，以結(jié)直腸癌（48.68%）、卵巢癌（20.75%）、肺癌（9.43%）為主；貝伐珠單抗抗腫瘤治療用于一線、二線、三線的比例分別為10.28%、26.39%、23.61%；其腫瘤治療涉及腫瘤類型主要為結(jié)直腸癌、卵巢癌、肺癌；其抗腫瘤治療的腫瘤類型可聚為4類，結(jié)直腸癌為一類，卵巢癌為一類，肺癌為一類，其他為一類。貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)用方案有347例次（90.84%），貝伐珠單抗單用方案有35例次（9.16%）；在貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)用方案中，以與含氟尿嘧啶等抗代謝類藥物聯(lián)用（50.54%）、與含紫杉類藥物聯(lián)用（18.05%）、與鉑類藥物聯(lián)用（16.50%）為主。有1例患者最多使用了69次貝伐珠單抗，有44例患者各使用了1次；有1例次治療了51個周期，有85例次治療了1個周期，以治療1～4個周期最為常見。結(jié)論：貝伐珠單抗作為首個上市的抗血管生成藥物，在臨床惡性腫瘤（實體瘤）的治療中具有一定的地位，已成為結(jié)直腸癌、卵巢癌和肺癌的一線治療藥物，但由于其藥理作用的局限性，該藥與化療藥物的聯(lián)用仍是主要方向。

關(guān)鍵詞 貝伐珠單抗；抗腫瘤治療；臨床應(yīng)用；分析

中圖分類號 R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）16-2252-05

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the application of bevacizumab in anti-tumor treatment， and to promote rational use of it in clinic. METHODS： The medical records of 265 cancer patients receiving bevacizumab were analyzed retrospectively in our hospital during Jan. 2011-Dec. 2015 in respects of tumor types of patients， clinical status of bevacizumab， treatment plan， frequency of medication and treatment cycle. Principal component analysis， and cluster analysis of were conducted on the basis of calculation of principle component parameter. RESULTS： Among 265 patients， 18 categories of malignant tumor were involved， being mainly colorectal malignant tumor （48.68%）， ovarian malignant tumor （20.75%） and lung malignant tumor （9.43%）. The proportion of first-line， second-line and third-line bevacizumab anti-tumor therapy were 10.28%， 26.39%， 23.61%， respectively. The tumor types of anti-tumor therapy were colorectal cancer， ovarian cancer and lung cancer. The types of tumor in anti-tumor therapy could be clustered into four categories； colorectal cancer was clustered into one category； ovarian cancer was clustered into one category； lung cancer was clustered into one category； other cancer type was clustered into one category. There were 347 cases of bevacizumab combined with chemotherapy drugs （90.84%） and 35 cases of bevacizumab alone （9.16%）. Among bevacizumab chemotherapy drug combination plan， bevacizumab mainly combined with antimetabolitas （50.54%）， drugs containing paclitaxel （18.05%） and platinum （16.50%）. A patient was given bevacizumab for 69 times at the most， while 44 patients were given bevacizumab for one time. One case was treated for 51 courses， while 85 cases were treated for one course. Most of them were treated for 1-4 courses. CONCLUSIONS： As the first listed anti-angiogenic drug， bevacizumab has a certain clinical status in the treatment of malignant tumors， and has become first-line treatment drug for colorectal cancer， ovarian cancer and lung cancer. Due to the limits of pharmacological effects， bevacizumab combined with chemotherapy plan is still the main direction.

KEYWORDS Bevacizumab； Tumor therapy； Clinical application； Analysis

抗血管生成是惡性腫瘤治療的重要策略。隨著2004年2月美國FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗注射液（商品名：安維汀?，瑞士羅氏制藥公司）用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，抗血管生成治療模式正式進入臨床。貝伐珠單抗為重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，可通過與VEGF特異性結(jié)合，阻止后者與VEGF受體結(jié)合，進而發(fā)揮抗血管生成的作用[1]。因此，作為首個抗血管生成藥物，貝伐珠單抗用于各類腫瘤的各線治療、多種方案的臨床試驗開展異?；钴S[2]。貝伐珠單抗的適應(yīng)證也不斷擴大，先后在美國、歐洲、中國等國家或地區(qū)獲批用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌的各線治療[3]。但是，與其他分子靶向藥物相比，抗血管生成治療的臨床地位仍備受爭議，主要包括單用貝伐珠單抗無法延長患者的總生存時間、獲益人群不清、長期治療的安全性與經(jīng)濟性存疑等一些問題[4]。這些問題直接導(dǎo)致了貝伐珠單抗在部分腫瘤治療中的臨床地位不明，相關(guān)的適應(yīng)證、治療方案、劑量、治療周期均缺乏統(tǒng)一的規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究回顧性分析了貝伐珠單抗在我院抗腫瘤治療中的應(yīng)用數(shù)據(jù)，以期為促進該藥的臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者臨床信息及治療方案等資料完整；（3）年齡18～89歲；（4）性別不限；（5）均使用貝伐珠單抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：未使用貝伐珠單抗者。

1.2 資料來源

回顧性收集2011年1月-2015年12月我院接受貝伐珠單抗治療的265例腫瘤患者的病歷資料，包括患者的腫瘤類型、貝伐珠單抗的臨床地位、治療方案、用藥次數(shù)、治療周期等。

1.3 分析方法

采用SIMCA-P Version 14.1.0.2047（32-bit）軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，同時進行主成分分析，對貝伐珠單抗在各類腫瘤中的各線治療例次數(shù)進行降維分析，計算各類腫瘤的主成分參數(shù)，并進行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的腫瘤類型

265例患者共涉及18類惡性腫瘤，以結(jié)直腸癌（48.68%）、卵巢癌（20.75%）、肺癌（9.43%）為主，詳見表1。

2.2 貝伐珠單抗的臨床地位

貝伐珠單抗抗腫瘤治療用于一線、二線、三線的比例分別為10.28%、26.39%、23.61%，其臨床地位見表2（注：因患者有同時存在多種治療方案或更改治療方案的情況，故總例次數(shù)>265）。由表2可知，含貝伐珠單抗的治療方案覆蓋了結(jié)直腸惡性腫瘤、卵巢惡性腫瘤、肺部惡性腫瘤的各線治療，臨床地位明顯高于其他腫瘤類型。

主成分分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗抗腫瘤治療涉及的腫瘤類型主要為結(jié)直腸癌、卵巢癌、肺癌；聚類分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗抗腫瘤治療涉及的腫瘤類型可聚為4類，結(jié)直腸癌為一類，卵巢癌為一類，肺癌為一類，宮頸癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、盆腔癌、腦癌、胰腺癌、腹膜癌、輸卵管癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤、胸膜癌、膽囊癌、皮膚癌、甲狀腺癌等為一類，詳見圖1。

2.3 治療方案

貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)用方案有347例次（90.84%），貝伐珠單抗單用方案有35例次（9.16%）；在貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)用方案中，以與含氟尿嘧啶等抗代謝類藥物聯(lián)用（50.54%）、與含紫杉類藥物聯(lián)用（18.05%）、與鉑類藥物聯(lián)用（16.50%）為主，詳見表3（注：因患者有同時存在多種治療方案或更改治療方案的情況，故總例次數(shù)>265）。

2.4 用藥次數(shù)

在行貝伐珠單抗抗腫瘤治療的患者中，有1例最多使用了69次，有44例各使用了1次。用藥次數(shù)見表4。

2.5 治療周期

在單個患者貝伐珠單抗抗腫瘤治療方案中，以使用1～16次為1個治療周期；有1例次治療了51個周期，有85例次治療了1個周期，以治療1～4個周期最為常見，詳見表5（注：因患者有同時存在多種治療方案或更改治療方案的情況，故總例次數(shù)>265）。

3 討論

結(jié)直腸癌是貝伐珠單抗上市后的首個適應(yīng)證，也是貝伐珠單抗最主要的適應(yīng)證，其使用方案包括一線、二線和跨線治療。肺癌是繼結(jié)直腸癌之后，貝伐珠單抗的第2個適應(yīng)證，于2006年在美國獲批用于晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療（2015年我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局亦批準(zhǔn)貝伐珠單抗可用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療）[5-6]。卵巢癌方面，貝伐珠單抗在歐洲獲得了多個適應(yīng)證的批準(zhǔn)，2014年又被美國FDA批準(zhǔn)用于鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療[7]。本研究中，有4例次肝癌、2例次腦癌、1例次胰腺癌患者采用貝伐珠單抗一線治療，其中腦癌（膠質(zhì)瘤）為美國FDA和歐洲藥品評估局（EMEA）共同批準(zhǔn)的適應(yīng)證，而肝癌和胰腺癌暫未作為適應(yīng)證批準(zhǔn)。此外，宮頸癌、乳腺癌、胃癌是貝伐珠單抗二線治療的腫瘤類型，其中宮頸癌和乳腺癌均是EMEA批準(zhǔn)的適應(yīng)證。雖然貝伐珠單抗在我國僅被批準(zhǔn)了結(jié)直腸癌和肺癌兩個適應(yīng)證，但是其目前臨床大多數(shù)一、二線治療的適應(yīng)證在國外已獲FDA或EMEA批準(zhǔn)[8-9]。考慮到各類腫瘤使用貝伐珠單抗的影響因素較多，因此本研究采用主成分分析法和聚類分析法來探討貝伐珠單抗在各類腫瘤治療中的臨床地位。結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌為一類，卵巢癌為一類，肺癌為一類，其他為一類；提示該藥在臨床惡性腫瘤（實體瘤）的治療中具有一定的地位，已成為結(jié)直腸癌、卵巢癌和肺癌的一線治療藥物。

在含貝伐珠單抗的治療方案中，與化療藥物聯(lián)用方案占90.84%，主要以與含氟尿嘧啶、卡培他濱等抗代謝類藥物，含紫杉醇、多西他賽等紫杉類藥物以及鉑類藥物為主。近年來，抗血管生成治療一直受到臨床的質(zhì)疑，有研究認(rèn)為，單用貝伐珠單抗并不能延長患者的總生存時間[10]。因此，聯(lián)合化療藥物成為貝伐珠單抗臨床應(yīng)用最主要的指導(dǎo)策略，即認(rèn)為抗血管生成藥物需依賴其他化療藥物才能發(fā)揮最佳療效[11-12]。目前，與貝伐珠單抗聯(lián)用的化療方案幾乎涉及了所有的臨床常用化療方案。而單用貝伐珠單抗多為聯(lián)合化療后的單藥維持治療；但由于缺乏有力的臨床證據(jù)，其用藥劑量仍有待相關(guān)研究進一步明確。

保持長期的血管抑制狀態(tài)對于抑制腫瘤生長具有關(guān)鍵的作用，因此貝伐珠單抗治療周期對于患者生存獲益亦具有重要意義[13]。有研究顯示，接受抗血管生成治療超過4個周期患者的無進展生存期和總生存期均顯著長于治療不足4個周期的患者[14]。且研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗長期治療的耐受性較好[15]。本研究結(jié)果顯示，有1例患者最多使用了69次貝伐珠單抗，該患者為直腸癌右肺轉(zhuǎn)移者，治療方案依次為卡培他濱+尼妥珠單抗（1個周期）、奧沙利鉑+卡培他濱（8個周期）、伊立替康+奧沙利鉑+氟尿嘧啶（2個周期）、伊立替康/奧沙利鉑/氟尿嘧啶+貝伐珠單抗（6個周期）、卡培他濱+貝伐珠單抗（51個周期）、奧沙利鉑+卡培他濱+貝伐珠單抗（8個周期）、卡培他濱+貝伐珠單抗（4個周期）。

綜上所述，貝伐珠單抗作為首個上市的抗血管生成藥物，在臨床惡性腫瘤（實體瘤）的治療中具有一定的地位，已成為結(jié)直腸癌、卵巢癌和肺癌的一線治療藥物，但由于其藥理作用的局限性，該藥與化療藥物的聯(lián)用仍是主要臨床應(yīng)用方向。

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（收稿日期：2017-11-27 修回日期：2018-06-18）

（編輯：陳 宏）